【EAU2020】前列腺癌指南（二）
接上期
5.诊断性评价
5.1筛查和早期检测
人口或大规模筛查被定义为“无症状男性（风险）的系统检查”，通常由卫生当局发起。共同的主要目标是：
PCa导致的死亡率降低
a maintained QoL as expressed by QoL-adjusted gain in life years (QALYs).
在工业化国家，前列腺癌死亡率的趋势在各个国家之间有很大的差异。在大多数西方国家，PCa导致的死亡率已经下降，但下降的幅度因国家而异。目前，前列腺癌的筛查仍然是泌尿外科文献中最具争议的话题之一。
在美国，最初广泛的筛查与死亡率下降有关。2012年，美国预防服务特别工作组（USPSTF）发布了一项反对非选择性PSA筛查的建议，该建议在2013年AUA指南中被采纳，并导致以PSA作为早期筛查手段有所下降。
虽然自引入PSA以来，PCa死亡率已经下降了20年，但2012年之后，晚期疾病的发病率以及可能与癌症相关的死亡率开始上升。同样，PSA检测的使用减少与诊断时更高的晚期疾病发生率相关（例如，转移性PCa患者的数量增加了6%）。此外，更多的证据表明PSA在降低癌症特异性死亡率方面有长期的益处。
2017年，USPSTF发布了一份最新声明，建议55-69岁的男性应了解基于PSA的筛查的益处和危害，因为这可能与生存益处有关的相关性较小。USPSTF现在已将此建议从以前的“D”级升级为C级。D级建议仍然适用于70岁以上的男子。这代表了一个重大转变，从阻止基于PSA的筛查（D级）到根据个人情况为选定的患者提供筛查。
系统性和机会性筛查的比较表明，系统性筛查组的过度诊断和死亡率较之机会性筛查组的过度诊断和死亡率降低，充其量只有微乎其微的生存获益。
2013年发表的Cochrane研究已更新，介绍了迄今为止的主要概况。最新出版物的调查结果（基于2013年4月3日之前的文献检索）与2009年的审查结果几乎相同：筛查与PCa诊断增加有关(RR: 1.3; 95% CI: 1.02-1.65)。
筛查与可发现更多局限性疾病(RR: 1.79; 95% CI: 1.19-2.70)和更少侵袭性PCa(T3-4, N1, M1) (RR: 0.80, 95% CI: 0.73-0.87)。
从5个随机对照试验的结果来看，超过341000名男性，没有观察到PCa特异性生存益处(RR: 1.00, 95% CI: 0.86-1.17)这是所有试验的主要终点。
从四个可获取的随机对照试验结果来看，没有观察到总生存率（OS）的益处（RR:1.00，95%CI:0.96-1.03）。
诊断工具（即活组织检查）与所选论文中的任何死亡率无关，这与其他已知数据形成对比。历史上，诊断的增加导致过度治疗和相关的副作用。然而，尽管如此，对患者整体生活质量的影响仍不清楚。在人群水平上，筛查从未被证明是有害的。尽管如此，所有这些发现都为大多数国家，包括欧洲国家，提供了强有力的建议，反对系统的基于人口的筛查。
如果考虑进行筛查，则根据PSA前列腺癌检测的整群随机试验，仅进行一次PSA检测是不够的。CAP试验评估了50至69岁男性中PCa检测的单一PSA筛查与未接受PSA筛查的对照。一次PSA筛查干预措施可以发现更多的低危PCa病例，但在中位随访10年后对PCa死亡率没有显着影响。
自2013年以来，欧洲对前列腺癌筛查的随机研究（ERSPC）数据已更新，并进行了16年的随访（见表5.1）。关键信息是，随着随访时间的延长，死亡率并未出现降低（21％，在不服从调整后为29％）。但是，筛查和治疗所需的人数正在减少，并且现在低于乳腺癌试验中观察到的需要的筛查数据。
随访年限 | 需要筛查的病例数 | 需要治疗的病例数 |
9 | 1410 | 48 |
11 | 979 | 35 |
13 | 781 | 27 |
16 | 570 | 18 |
5.1.2 早期发现
早期发现的个体化风险适应策略可能仍然与过度诊断的重大风险相关。必须记住，破除诊断和积极治疗之间的联系是减少过度治疗的唯一途径，同时仍然保持个人早期诊断对男性患者的潜在益处。
患前列腺癌风险较高的男性为50岁以上或45岁以上有前列腺癌家族史（父亲或母亲）或非洲人后裔。与白人男性（49%对26%）相比，非洲裔男性更容易出现疾病进展，前列腺切除术后的级别更容易升级。2014年，基于乳腺癌的一种与风险增加相关的异常基因被前瞻性地显示出来，即BRCA2。在携带BRCA2的年轻男性进行前列腺特异性抗原筛查时发现比非突变携带者更易发现有意义的前列腺癌。
此外，40岁时PSA>1ng/mL，60岁时PSA>2ng/mL的男性，几十年后PCa转移或死亡的风险也会增加。长期生存和生活质量效益仍有待在人口水平上得到证明。
在初级保健机构中单独使用DRE的敏感性和特异性低于60%，可能是由于缺乏经验，因此单独使用DRE来排除PCa时应接受PSA测试并进行DRE。PSA检测和DRE随访的最佳时间间隔未知，因为它们在几个前瞻性试验中有所不同。在50-69岁之间的男性中进行一次PSA测试，与在初级保健医疗机构环境中进行大型RCT的标准治疗相比，并没有改善10年PCa特异性生存率。根据初始PSA水平，可能需要考虑风险调整策略。对于最初有风险的患者，这可能是每2年一次，对于最初PSA在40岁时<1ng/mL，在60岁时PSA<2ng/mL，家族史为阴性的无风险患者，这可能会推迟8到10年。对ERSPC数据的分析支持对初始PSA浓度<1μg/L的男性的8年筛查间隔的建议；在4年的随访中，发现初始PSA浓度<1μg/L的男性中，低于1%的人的浓度高于3μg/L的活检阈值；8年的癌症检出率接近1%。来自哥德堡分部的ERSPC试验数据表明，应该停止早期诊断的年龄仍然存在争议，但必须明确考虑个人的预期生命。根据前列腺癌干预与观察试验（PIVOT）和ERSPC试验的数据，预期生命低于15年的男性不太可能受益。此外，虽然没有简单的工具来评估个人的预期生命，但并发症和年龄一样重要。
现在有多种工具可用于确定是否需要活检以确定PCa的诊断，包括通过MRI成像（如有）（见第5.2.4节）。新的生物标记物，如Phi或4Kscore试验中的TMPRSS2融合蛋白、PCA3或激肽释放酶被证明在PSA的基础上增加了敏感性和特异性，有可能避免不必要的活检和降低过度诊断率（见第5.2.2.4节）。目前，数据太有限，无法将这些标记物应用到常规筛查方案中。
风险计算器可能有助于（以个人为基础）确定癌症的潜在风险，从而减少不必要的活检次数。从队列研究中开发的一些工具包括：
PCPT队列：PCPTRC 2.0 http://myprostatecancerrisk.com
ERSPC队列：http://www.prostatecancer-riskcalculator.com/seven-prostate-cancer-risk-calculators;
2017年发布了一个更新版本，包括基于ISUP分级系统和组织学中筛状体生长的低风险和高风险预测。
加拿大本地的一个研究队列：https://sunnybrook.ca/content/?page=asure-calc
由于这些风险计算器都没有明显显示出优越性，使用哪一个仍是个人的决定。
5.1.3 筛查和早期检测指南
建议 | 级别 | 强度 |
对于接受前列腺特异性抗原（PSA）检测需了解潜在的风险和益处。 | 3 | 强 |
提供个性化的风险适应策略，以便及早潜在的并且预期寿命至少为10至15岁的病例。 | 3 | 弱 |
为认可风险的男性提供早期PSA检测，这些男性患前列腺癌的风险较高: >50岁的男性； >45岁，有前列腺癌家族史的男性； 非洲裔男性>45岁； 携带BRCA2突变的男性>40岁。 | 2b | 强 |
提供风险适应策略(基于初始PSA水平)，对于那些最初处于风险中的人，随访间隔为2年 40岁时PSA水平>1 ng/mL的男性 60岁时PSA水平>2 ng/mL的男性 将无风险人群的随访推迟到8年 | 3 | 弱 |
停止基于预期寿命和表现状况的PCa早期诊断；预期寿命<15年的男性不太可能受益。 | 3 | 强 |
5.2 临床诊断
通常根据DRE和/或PSA水平怀疑前列腺癌。前列腺癌的确诊依赖于前列腺活检中的组织病理学验证。
5.2.1 直肠指诊
大多数PCa位于外周区域，当体积>0.2mL时可由DRE检测到。在大约18%的病例中，不管PSA水平如何，仅由可疑的DRE检测到PCa。在PSA水平>2 ng/mL的患者中，可疑DRE的阳性预测值(PPV)为5-30%。DRE异常与较高ISUP级别的风险增加相关，是活检的指征。
5.2.2 前列腺特异性抗原
PSA作为血清标志物的应用已经彻底改变了PCa的诊断。前列腺特异性抗原j具有器官特异性，而不具有疾病特异性，因此在良性前列腺肥大（BPH）、前列腺炎等非恶性疾病中可能升高。作为一个独立变量，PSA比DRE或经直肠超声（TRUS）更能预测癌症。
没有PSA的统一测量标准。它是一个连续的参数，PSA越高，患癌可能性越大。尽管血清PSA较低，许多男性仍可能患有PCa。表5.2.1显示在低PSA水平下GS>7（或ISUP>2级）PCa的发生率，排除了查体阴性但具有临床意义（cs）PCa的最佳PSA阈值。列线图的使用可能有助于预测惰性PCa。
PSA水平（ng/mL） | PCa风险 | ISUP≥2的风险 |
0.0-0.5 | 6.6 | 0.8 |
0.6-1.0 | 10.1 | 1.0 |
1.1-1.2 | 17.0 | 2.0 |
2.1-3.0 | 23.9 | 4.6 |
3.1-4.0 | 26.9 | 6.7 |
5.2.2.1 PSA密度
前列腺特异性抗原密度是血清PSA水平除以前列腺体积。PSA密度越高，PCa越有临床意义（见第6.2.1节-低风险疾病的治疗）。
5.2.2.2 PSA速率和倍增时间
两种测量PSA变化的方法
PSA速度（PSAV）：血清PSA的绝对年增长率（ng/mL/年）
PSA倍增时间（PSA-DT）：测量血清PSA随时间的指数增长
PSAV和PSA-DT在治疗PCa中可能具有预测作用，但由于测量背景（前列腺总体积和BPH）、PSA测定之间的不同间隔以及PSAV和PSA-DT随时间的加速/减速，其诊断用途有限。与PSA相比，这些测量不能提供额外的信息。
5.2.2.3 游离/总PSA比值
必须谨慎使用游离/总（f/t）PSA，因为它可能会受到一些分析前和临床因素的不利影响（例如，游离PSA在4°C和室温下的不稳定性、可变的分析特征以及伴随的前列腺增生）。在f/t PSA<0.10的男性中，56%的活检发现PSA为4-10 ng/mL的男性患有前列腺癌，而f/t PSA>0.25 ng/mL的男性仅为8%。一项包括14项研究在内的系统回顾发现，在PSA为4-10 ng/mL的男性中，共有70%的敏感性。如果血清总PSA大于10 ng/mL或在已知PCa随访期间，游离/总PSA无临床用途。根据新的血清检测结果，f/t PSA的临床应用价值有限。
5.2.2.4 附加血清检测
几种测定血清或血浆中激肽释放酶的方法现已上市，包括美国食品和药物管理局（FDA）批准的前列腺健康指数（PHI）试验（结合游离和总PSA和前PSA亚型[p2PSA]），以及四种激肽释放酶（4K）评分试验（测量游离、完整和总PSA和激肽释放酶样肽酶2[hK2]，以及年龄、DRE和先前活检状态）。这两项测试都是为了减少PSA测试男性不必要的前列腺活检次数。一些前瞻性多中心研究表明，PHI和4K评分测试均优于f/t PSA-PCa检测，PSA在2-10ng/mL之间的男性临床显著性PCa的预测得到改善。在头对头比较中，两个测试的结果相同。
5.2.2.5 尿检：PCA3标记物/SelectMDX/Mi前列腺评分（MiPS）/ExoDX
前列腺癌基因3（PCA3）是前列腺特异性、非编码的microRNA（mRNA）生物标记物，在DRE中前列腺按摩三次后尿沉渣中可检测到。在PSA升高的男性中，商业的Progensa尿检PCA3优于总PSA和游离PSA，因为它显示阳性活检的受检者-操作者特征曲线（AUC）下的面积显著增加。
PCA3分数随着PCa体积的增加而增加，但关于它是否独立预测ISUP等级的数据存在冲突。目前，Progensa试验的主要适应症是确定最初活检为阴性后是否需要重复活检，但其临床疗效尚不确定。Wei等人在原发性活组织检查中显示42%的敏感性，cut-off值为60，特异性高（91%），PPV为80%，表明该检测方法可用于首次筛查。
SelectMDX试验同样基于从尿液中分离的mRNA生物标记物。评估HOXC6和DLX1 mRNA水平，以评估活检中PCa的存在和高风险癌症的存在的风险
TMPRSS2-ERG融合，一种跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2）和ERGgene的融合，可在50%的PCas中检测到。当尿中TMPRSS2-ERG检测加入PCA3表达和血清PSA（Mi（chigan）前列腺评分[MiPS]）时，可以提高ca的预测。癌细胞分泌的外泌体可能主要用于高级别PCa的诊断。使用ExoDx前列腺IntelliScore尿液exosome检测，与标准治疗相比，避免了27%的不必要活检。然而，目前MiPS评分和ExoDx分析都被认为是研究性的。
在6项PCA3和PHI的对照研究中，只有Seisen等人发现一个显著的差异；PCA3检测到更多的癌症，但是对于显著疾病的检测，定义为ISUP grade>2，超过3针阳性，或癌症超过总针数的50%，PHI被证明是优势明显。Russo等人在他们的系统综述中建议，基于中等质量的数据，PHI和4K具有较高的诊断准确性，并且在预测重大疾病的检测方面表现出相似的性能。然而，在ERSPC研究的筛查人群中，当将PCA3和4K添加到风险计算器中时，导致AUC的改善小于0.03。根据现有证据，一些生物标记物有助于区分侵袭性肿瘤和非侵袭性肿瘤，与临床医生目前使用的预后参数相比具另外的价值。然而，多参数磁共振成像（mpMRI）也可能影响上述生物标记物的使用。
5.2.2.6 无症状男性风险评估指南
建议 | 强度等级 |
为了避免不必要的活检，在进行前列腺活检之前，对无症状的男性患者提供进一步的风险评估，对于直肠指诊正常，前列腺特异性抗原水平在2-10 ng/mL之间。使用下列工具之一： ·风险计算器 ·影像学 | 强 |
额外的血清或尿液测试 | 弱 |
5.2.3 基线活检
前列腺活检基于PSA水平和/或可疑的DRE和/或成像（见第5.2.4节）。年龄、潜在的共病和治疗结果也应事先考虑和讨论。风险分层是减少不必要活检的潜在工具。
仅局限性PSA升高不应提示立即活检。前列腺特异性抗原水平应在几周后，在同一实验室，在标准化条件下（即无射精、操作和尿路感染[UTIs]）使用相同的检测方法进行验证。在无症状病人中经验性地使用抗生素以降低PSA是不应该的。
超声引导下活检现在是标准的治疗方法。前列腺活检通过直肠或会阴途径进行。两种方法在未经核磁共振成像的情况下，癌症的检出率是类似的，但是一些证据表明经会阴途径的感染风险降低（见第5.2.6.4节）。可考虑用聚维酮碘进行直肠消毒。
经尿道前列腺切除术不应作为癌症检测的工具。
声明：本内容仅代表嘉宾观点，不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！