【EAU2020】放射治疗 | 前列腺癌指南（七）
接上期
6.1.3 放射治疗
调强放疗（IMRT）和或图像引导是EBRT的金标准。
6.1.3.1 外照射治疗
6.1.3.1.1 技术方面：调强外照射和容积旋转外照射
调强外照射和VMAT采用动态多叶准直器，自动连续地适应每束光所看到的靶体轮廓。VMAT比IMRT的优点是治疗时间更短，一般为2-3分钟。这两种技术都允许在治疗区域内分布更复杂的剂量，并提供凹形等剂量曲线，这对于保护直肠特别有用。IMRT和VMAT的放射治疗计划不同于传统EBRT，需要一个能够“逆向计划”的计算机系统和适当的物理专业知识。治疗计划必须符合预先规定的剂量限制，对有正常组织损伤风险的关键器官进行常识性的放射保护。
随着IMRT剂量的增加，无论是在肿瘤控制还是治疗毒性方面，器官活动都成为一个关键问题。因此，不断发展的技术将IMRT与某种形式的图像引导放射治疗（IGRT）相结合，在IGRT中可以实时观察和纠正器官活动轨迹，尽管实现这一目标的最佳方法仍不清楚。断层治疗是IMRT的另一种传输技术，使用安装在环形机架上的直线加速器，当患者通过环形中心传输时，该加速器旋转，类似于螺旋CT扫描。
6.1.3.1.2 剂量递增
一些随机对照实验表明，剂量增加（范围74-80Gy）对5年生化复发有显著影响。这些实验通常包括来自几个危险分层的患者，新辅助/辅助激素治疗（HT）的使用各有所不同。中危或高危前列腺癌患者（而非低危前列腺癌患者）的OS受益的最佳证据来自于对美国国家癌症数据库的非随机但进行良好的倾向匹配回顾性分析，该数据库涵盖了总共42481名患者。在日常实践中，建议EBRT加HT的最小剂量>74Gy，根据患者的危险分层建议区别不大。
IMRT和IGRT出现直肠严重副作用（>3级）的发生率为2-3%，出现胃肠道严重晚期副作用的发生率为2-5%。
表6.1.6：局部PCa放射剂量递增的随机实验
（B)CF=生化失败；BFS=无生化进展生存；DM=远处转移；DSM=疾病特异性死亡率；FFF=无生化或临床失败；HT=内分泌治疗；mo.=月；n=病例数；OS=总生存；PSA=前列腺特异性抗原；yr.=年
6.1.3.1.3 低分割放疗（HFX）
分次RT利用的是正常组织和肿瘤组织的DNA修复能力的差异，缓慢增殖的细胞对剂量的增加非常敏感。对25项研究（包括14000名以上患者）的荟萃分析得出结论，由于PCa具有缓慢的增殖率，低剂量RT可能比常规的1.8-2Gy更有效。低分割（HFX）的附加优点是以较低的成本为病人提供更方便的治疗。
中等剂量HFX定义为2.5-4Gy/fx的RT。已有几项研究在各种技术中应用了中等剂量HFX，部分还包括HT。一项系统的回顾性研究表明，常规三维适形放疗（3D-CRT）/IMRT治疗中等剂量HFX（2.5-4Gy/fx）有足够的随访时间来支持该疗法的安全性，但仍缺乏长期疗效数据。中等强度HFX只能由经验丰富的团队使用高质量的EBRT，在精心挑选的患者中使用IGRT和IMRT，并遵守已公布的三期试验方案（见下表6.1.7）。
表6.1.7：在初级治疗中使用低分割的主要III期随机实验
DT=雄激素剥夺疗法；BCDF=生化或临床进展；BED=生物等效剂量；用α/ß of 1.5 Gy计算为2 Gy分数的等效值；DFS=无疾病生存；EBRT=外照射；FU=随访；fx=分隔；HR=危害比；mo.=月；n=病例数；ISUP=国际泌尿病理学会
Ultra-HFX的定义是每部分放射治疗>3.4Gy。它需要IGRT和立体定向放射治疗（SBRT）。表6.1.8为选择的一些研究的概述。短期生化控制可与常规分割结果类似。然而，有人担心高级别的泌尿生殖毒性和直肠毒性，长期副作用可能还不完全清楚。在Widmark等人的HYPO-RT-PC随机实验中。（n=1200），常规或超高剂量的无失败生存率无差异，但严重的>2的泌尿生殖毒性比例为23%对28%（p=0.057），相较于常规分割有优势。长期毒性没有显著差异。Jackson等人的系统回顾包括38项研究，共有6116名患者接受了每部分小于10个分割且大于5 Gy的RT。5年和7年bRFS发生率分别为95.3%和93.7%，估计延迟的>3级的泌尿生殖道和胃肠道毒性发生率分别为2.0%和1.1%。作者的结论是，有足够的证据支持SBRT作为局部PCa的标准治疗方案，尽管本研究的中位随访期仅为39个月，其中至少有一个实验（HYPO-RT-PC）使用“常规”IMRT/VMAT治疗超HFX。在他们对SBRT的回顾中，Cushman和同事评估了14个实验，包括2038名患者，并得出结论，尽管缺乏长期随访和现有证据的异质性，前列腺SBRT提供了适当的生化控制，很少有高级别的毒性反应。在前列腺癌调强分级放射治疗与立体定向全身放射治疗（PACE-B）实验中，急性分级>2gu或GI的毒性与常规放射治疗没有明显区别。因此，将HFX的极限情况在前瞻性临床实验中并应谨慎的告知患者长期疗效的不确定性。
表6.1.8：选择性超低分割剂量在局限性的PCa的实验
研究 | n | 中位随访时间；月 | 危险分层 | 方案(TD/fx) | 结果 |
Widmark et al.2019HYPO-RT-PC | 1200 | 60 | 89%中等 11%高风险 | 78 Gy / 39 fx, 8 w42.7 Gy / 7 fx, 2.5 wNo SBRT | FFS at 5 yr. 84% 双臂 |
Brand et al. 2019PACE-B | 847 | 变化的 | 8%低 92中等 | 78 Gy / 39 fx, 8 w36.25 Gy / 5 fx, 1-2 wSBRT | Grade > 2 acute GI12% vs. 10%, p = 0.38Grade > 2 acute GU27% vs. 23%, p = 0.16 |
FFS=无失败生存率；FU=随访；fx=分隔；GI=胃肠毒性；Gu：泌尿生殖毒性；mo.=月；n=病例数；TD=总剂量；SBRT=立体定向放射治疗；w=周；yr.= 年
6.1.3.1.4 新辅助或辅助激素治疗加放疗
联合应用RT和LHRH-ADT已明确证明其在复发方面优于单独应用RT和延迟ADT，三期rct所示（表6.1.9）。主要的信息是，对于中度风险患者需要最短的持续时间是6个月左右，而对于高危患者，则需要更长的持续时间，大约3年。
表6.1.9:ADT联合RT用于PCa的使用和持续时间的选定研究
通过3个随机对照实验，阐明了EBRT与ADT相结合的附加值问题。所有这些都显示了将EBRT添加到长期ADT中的明显好处（见表6.1.10）。
表6.1.10:ADT结合或不结合的PCa的RT的选定研究
6.1.3.1.5 剂量递增放射治疗和雄激素剥夺治疗的联合治疗
Zelefsky等报告了一项回顾性分析，包括571例低危PCa、1074例中危PCa和906例高危PCa。给予3D适形RT或IMRT治疗。前列腺区剂量在64.8-86.4Gy之间，在该实验的最后10年使用图像引导的IMRT剂量为超过81Gy。治疗医师可自行决定对623名高危PCa（69%）、456名中危PCa（42%）和170名低危PCa（30%）患者实施完全雄激素阻断。从RT前3个月开始，低危患者ADT持续时间为3个月，中危和高危患者ADT持续时间为6个月，随着剂量的增加，10年生化无病率显著提高：低危组高于75.6Gy，中危组高于81Gy组。在中、高危患者中加入6个月的ADT也有改善。综合分析来看剂量>81Gy和添加ADT均不影响OS。三项随机对照实验表明，ADT的益处与剂量增加无关，ADT的使用不能补偿较低的放疗剂量。
1.GICOR研究显示，3D-CRT放射剂量>72Gy与ADT长期联合应用时，高危患者的生化DFS更好。
2.DART01/05-GICOR显示2年时间的辅助ADT联合大剂量RT改善了高危患者的生化反应和OS。
3.EORTC实验22991表明6个月ADT可改善中危和低负荷高危PCa患者的生化和临床DFS，无论剂量（70、74、78Gy）是多少。
6.1.3.2 质子治疗
理论上，质子束是PCa中光子束RT的一种有吸引力的替代方案，因为质子束几乎将所有的辐射剂量都聚集在组织中粒子路径的终端（Bragg峰），而光子则沿着其照射路径积聚辐射。质子束在聚集深度之外也会有一个非常剧烈的衰减，这意味着超过该深度的正常组织可以有效地避免。相比之下，光子束在离开身体之前会继续聚集能量，包括一个出口剂量。
一个剂量递增的RCT（70.2Gy对79.2Gy）加入了19.8Gy或28.8Gy的质子。这项实验显示随着剂量的增加，实验结果有所改善，但不能作为质子治疗本身优越性的证据。因此，仍然没有明确的信息表明质子比IMRT光子疗法更具优势。来自SEER数据库和哈佛大学描述毒性和患者报告结果的研究并没有指出质子的固有优势。就长期胃肠道（GI）毒性而言，质子疗法甚至可能低于IMRT。
一项比较质子束治疗和IMRT等效剂量的RCT正在进行中。同时，质子疗法必须被认为是一种有前途的，但仍为实验性的替代光子束疗法的方法。
6.1.3.3 近距离放射治疗
6.1.3.3.1 低剂量（LDR）近距离放射治疗
低剂量率近距离放射疗法使用放射性核素粒子永久植入前列腺。关于LDR单药治疗的合格标准如下：cT1b-T2a N0，M0阶段；GS 1级活检组织中有50%的癌灶或GS 2级活检组织中有33%的癌灶；初始PSA水平<10 ng/mL；前列腺体积<50 cm3；国际前列腺症状评分（IPSS）<12，最大尿流率>15ml/min。
唯一可以检索到的比较RP和近距离放疗作为单一治疗的RCT因为效果不明显已终止。结果数据可从一些具有成熟随访的大样本队列中获得。据报道，ISUP 1级患者5年和10年后的生化无病生存率分别为71%至93%和65%至85%。植入剂量与生化控制之间存在显著相关性。大于140Gy的D90（剂量覆盖前列腺体积的90%）在4年后可显著提高生化控制（PSA<1.0ng/mL）（92 vs.68%）。在LDR单药治疗中添加辅助或新辅助ADT没有益处。
低剂量近距离放疗可与中/高危患者的EBRT联合应用（见第6.2.3.2.3节）。
6.1.3.3.2 高剂量近距离放射治疗
高剂量（HDR）近距离放射治疗使用临时性置入前列腺的放射源来传递辐射以完成治疗。技术差异见表6.1.11。强烈建议使用已发布的指南。高剂量近距离放射治疗可分为单次或多次进行，通常与至少45Gy的EBRT联合进行。报道了EBRT（20组55 Gy）与EBRT（13组35.75 Gy）的单次RCT，以及HDR近距离放射治疗（24小时内两组17 Gy）的结果。在218例局限性PCa患者中，EBRT和HDR近距离治疗在5年和10年时的生化无病率（p＝0.04）有显著改善（分别为75%和46%，而61%和39%）。然而，即使在2年后，仅在EBRT上观察到的早期复发率仍然十分罕见，可能是由于剂量低于当前使用的标准。对非RCT的系统回顾表明EBRT加HDR近距离治疗的疗效优于单纯近距离治疗，但这需要在前瞻性RCT中得到证实。
分次HDR近距离放射治疗作为单一治疗可以提供给低风险和中等风险的PCa患者，他们应该被告知，结果只能从非常有经验的中心有限的系列研究中获得。报告了5年PSA控制率超过90%，晚期3级GU毒性率<5%，无或极低3级GI毒性率。
表6.1.11:LDR和HDR近距离放射治疗的差异
前列腺近距离放射治疗技术的差异 | |
低剂量（LDR） | 永久性粒子植入 使用碘-125（I-125）（最常见）、103钯（Pd-103）或铯-131同位素 辐射持续时间长 急性副作用的缓解时间长达数月 病人和护理人员的辐射防护问题 |
高剂量（HDR） | 临时植入 通过借助针头或导管引入的铱-192（IR-192）同位素 辐射时间短（分钟） 急性副作用的数周可缓解 无病人和护理人员的辐射防护问题 |
6.1.3.4 外照射和近距离照射的急性副作用
在实行EBRT期间和之后，胃肠道和泌尿系统的副作用是常见的。在EORTC 22991实验中，约50%的患者报告了1级急性泌尿系生殖毒性，2级20%，3级2%。在同一实验中，约30%的患者报告了急性1级胃肠道毒性，10%为2级，小于1%为3级。常见的毒性包括排尿困难、尿频、尿潴留、血尿、腹泻、直肠出血和直肠炎。此外，疲劳等一般副作用也很常见。应注意的是，急性副作用的发生率大于晚期副作用的发生率（见第8.2.2.1节），这意味着在治疗过程中的大多数急性副作用已得到缓解。在常规剂量EBRT对EBRT和LDR近距离放疗的RCT中，近距离放疗的急性直肠炎发病率降低，但其他急性毒性相当。在RCT中没有HDR近距离放射治疗的急性毒性记录，但回顾性报告证实，与单纯EBRT相比，胃肠道毒性发生率较低，在10%或更少的患者中为3级泌尿生殖毒性，但尿潴留发生率较高。使用HFX也有类似的发现；在一项对864名使用极端HFX和立体定向放射治疗的患者进行的综合分析中发现在3个月时尿道和肠道的功能下降，6个月后恢复到基线水平或更好。
声明：本内容仅代表嘉宾观点，不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！