【EAU2020】转移性前列腺癌的治疗 | 前列腺癌指南（十二）
接上期
6.4 治疗：转移性前列腺癌
6.4.1 简介
所有可用的前瞻性的数据依赖于基于CT扫描和骨扫描定义为M1期PCa患者。新的、更敏感的影像学检查对治疗和预后的影响尚未评估。
6.4.2 预后因素
新诊断转移的患者的中位生存期约为42个月，然而M1患者群具有异质性。骨转移的数量和位置、内脏转移与否、ISUP分级、PS状态和PSA碱性磷酸酶的初始值是影响生存率的几个预后因素，但其中只有少数几个已被证实。
CHAARTED（前列腺癌的化学内分泌额治疗与雄激素剥夺随机实验）引入了疾病的“负荷”作为潜在的预测因子，并在一个有效的亚组分析中被证明是有利于增加前列腺的预测因子放射治疗效果的。
基于一个大的SWOG9346队列中，将使用ADT治疗 7个月后的PSA水平被分为3个预后组（见表6.4.1）。在CHAARTED研究中，在使用ADT7个月时PSA<0.2ng/mL已被证实为男性转移性疾病的预后指标，并且不需要使用多西紫杉醇。
高 | 低 | |
CHAARTED负荷 | ≥4例骨转移，其中1例以上为椎体外或椎体、或内脏转移 | 非高负荷 |
LATITUDE风险 | ≥2个高危特征：•≥3骨转移•内脏转移•≥ISUP4级 | 非高风险 |
表6.4.2：基于SWOG 9346研究的预后因素
7个月ADT治疗之后的PSA | 中位随访时间 |
< 0.2 ng/mL | 75个月 |
0.2 < 4 ng/mL | 44个月 |
> 4 ng/mL | 13个月 |
维持基本的ADT治疗已成为50多年来的治疗标准。没有高水平的证据支持一种特定类型的ADT，无论是睾丸切除术还是LHRH类似物或拮抗剂，除了即将发生脊髓压迫的患者，他们首选双侧睾丸切除术或LHRH拮抗剂。
6.4.3.1 非甾体类抗雄激素单一疗法
根据Cochrane对非甾体类抗雄激素（NSAA）单一疗法与去势（药物或外科）的比较，NSAA被认为在OS、临床进展、治疗失败和因不良事件而终止治疗方面效果较差。这篇综述中包含的研究的证据质量被评为中等。
6.4.3.2 间歇性与持续性雄激素剥夺治疗
三个独立的综述和两个荟萃分析，观察间歇性雄激素剥夺（IAD）治疗的临床疗效。所有这些回顾包括8个随机对照实验，其中只有3个是在M1疾病患者中进行的。剩下的5个实验包括不同的病人组，主要是局部晚期和转移复发的病人。
到目前为止，SWOG9346是针对M1b患者IAD的最大样本量实验。在3040名接受筛查的患者中，只有1535名患者符合入选标准。这也表明最多只有50%的M1b患者有望成为IAD的候选者，即最佳PSA应答者也是如此。这是一项非劣效性实验，结果不确定：实际上限高于预先规定的90%上限1.2（HR:1.1；CI:0.99-1.23），未达到预先规定的非劣效性限值，且结果未显示任何治疗臂的显著劣效性。然而根据这项研究，不能完全排除IAD患者的低生存率。
其他实验显示OS的总HR为1.02（0.94-1.11）没有任何生存差异。这些评论和荟萃分析得出结论，IAD和持续ADT在OS或CSS上不太可能存在差异。最近对现有的第三阶段实验的审查强调了大多数实验的局限性，并建议对非劣效性结果进行谨慎的解读。在M1患者中，没有一项研究显示IAD与持续ADT对生存有好处，但在持续ADT的情况下，OS和PFS有不断改善的趋势。然而，这些实验大多是非劣效性实验。在一些队列中，IAD对性功能的影响不太明显。在生活质量方面，有一种倾向于IAD，特别是与治疗相关的副作用，如潮热。
6.4.3.3 立即与延迟雄激素剥夺治疗
在有症状的患者中，立即治疗是强烈推荐的，然而，由于缺乏高质量的研究，对于无症状转移患者仍然存在争议。Cochrane的第一次回顾提取了四个RCT：VACURG I和II实验、MRC实验和ECOG 7887研究。这些研究是在PSA术前进行的，包括晚期转移性或非转移性PCa患者，他们接受了即时ADT和延迟ADT治疗。PCa-CSS没有改善，尽管立即ADT延缓了疾病进展，Cochrane分析在2019年进行了更新，并得出结论早期ADT可能延长任何原因的死亡时间和PCa的死亡时间。由于分析只包括非常有限数量的M1患者，他们没有单独评估，在这种情况下立即进行ADT的益处仍然不清楚。
6.4.4 联合治疗
以下所有的联合治疗都是用持续性ADT而不是间歇性ADT进行研究的。
6.4.4.1 完全雄激素阻断
1286名M1b患者参与的最大样本量的RCT在手术去势时使用或不使用氟他胺之间没有差异。然而，与其他抗雄激素或去势方式的结果所不同的是，系统的综述表明，与单药治疗（手术去势或LHRH激动剂）相比，使用NSAA的CAB在5年以上的生存期内似乎有一个小的优势（<5%），但这个最小的优势是少数患者的优势必须与长期使用非甾体抗炎药增加的副作用相平衡。
6.4.4.2 雄激素剥夺联合其他药物
6.4.4.2.1 雄激素剥夺联合化疗
进行了三次大的随机对照实验。所有实验均将ADT单独作为标准治疗与ADT联合立即使用多西他赛（75 mg/sqm，ADT开始后3个月内每3周一次）进行比较。这三项研究的主要目标都是OS。表6.4.3总结了主要发现结果。
STAMPEDE James | GETUG Gravis | CHAARTED Sweeney | ||||
ADt | ADT+多西他赛+强的松 | ADt | ADT+多西他赛 | ADT | ADT+多西他赛 | |
n | 1184 | 592 | 193 | 192 | 393 | 397 |
新诊断的M1 | 58% | 59% | 75% | 67% | 73% | 73% |
入组标准 | 计划进行长期ADT的患者 新诊断的M1或N -局部进展（cT3 cT4中至少有两种，ISUP分级>4，PSA>40ng/mL） -复发局部治疗疾病，PSA>4ng/mL，PSA-DT<6mo，或PSA>20ng/mL，或淋巴结或转移复发 | 转移性疾病Karnofsky评分≥70% | 转移ECOG PS 0, 1 or 2 | |||
主要目标 | OS | OS | OS | |||
中位随访时间 | 43 | 50 | 29 | |||
HR (95% CI) | 0.78 (0.66-0.93） | 1.01 (0.75-1.36) | 0.61 (0.47-0.80) | |||
M1 | ||||||
n | 1086 | - | - | |||
HR (95% CI) | 0.76 (0.62-0.92) | - | - | |||
ADT=雄激素剥夺治疗；ECOG=体内状态评分；FU=随访；HR=危险比；ISUP=国际泌尿病理学会；mo=月；n=患者数；OS=总生存率；P=泼尼松；PSA-DT=前列腺特异性抗原倍增时间
在GETUG 15实验中，所有患者都是新诊断的M1 PCa，要么是新诊断的，要么是经过初步治疗的。根据之前的治疗和GS风险因素，对他们进行分层。在CHAARTED实验中，同样纳入的标准，患者根据疾病负荷分层；高负荷的定义为内脏转移或四个或更多骨转移，脊柱和骨盆外至少有一个。
STAMPEDE是一个多臂多阶段实验，其中参考臂（ADT单一疗法）包括1184名患者。其中一组为多西他赛联合ADT（n=593），另一组为多西他赛联合唑来膦酸（n=593）。患者包括M1或N1，或具有以下3个标准中的两个：T3/4、PSA>40ng/mL或ISUP 4-5级。局部治疗后复发的患者如果符合下列标准之一，也包括在内：PSA>4ng/mL、PSA-DT<6个月或PSA>20ng/mL、N1或M1。转移性疾病负荷（高/低负荷）没有分层。
在所有3个实验中的毒副作用主要是血液系统的，约12-15%的3-4级中性粒细胞减少，6-12%的3-4级发热性中性粒细胞减少。使用粒细胞集落刺激因子受体（GCSF）有助于降低发热性中性粒细胞减少。GCSF的一级或二级预防应是基于可用的指南使用的。
根据这些数据，在初次出现转移的男性患者中，预先多西紫杉醇联合ADT应被视为标准方案，前提是他们适合接受药物。多西紫杉醇的标准剂量为75毫克/平方米，在用药前使用类固醇。但连续口服皮质类固醇治疗不是强制性的。
在GETUG-AFU 15和CHAARTED的亚组分析中，在ADT中添加多西紫杉醇的疗效在患有新发转移性高负荷疾病的男性中最为明显，而在STAMPEDE的回顾分析中，无论肿瘤负荷大小都疗效类似。在先前接受过局部治疗的男性中，这种影响不太明显，尽管人数较少，事件发生率较低。
包括这3项实验在内的一项最新系统回顾和荟萃分析表明，在治疗标准中添加多西紫杉醇可提高生存率。HR为0.77（95%CI:0.68-0.87；p<0.0001）意味着4年生存率的绝对改善为9%（95%CI:5-14）。多西紫杉醇除了标准治疗外，还可提高无失败生存率，HR为0.64（0.58-0.70；p<0.0001），转化为4年绝对失败率降低16%（95%CI:12-19）。
6.4.4.2.2 与新型内分泌激素治疗（阿比特龙、恩扎鲁胺）的结合
在两个大的随机对照实验（ATITUDE, LATITUDE）中，研究了在激素敏感型前列腺癌（mHSPC）患者的ADT中添加醋酸阿比特龙（每天1000毫克）和强的松（每天5毫克）的情况。这两项实验的主要目的都是改善OS。这两项实验都显示了明显的OS益处，但在ATITUDE高风险转移患者中，HR仅为0.62（0.51-0.76）。ATITUDE的HR与总患者（转移性和非转移性）的0.63（0.52-0.76）和转移性患者亚组的0.61（35）非常相似。两项实验的纳入标准不同，但两项实验均为OS阳性。虽然只有高危患者被纳入LATITUDE实验，但STAMPEDE事件的事后分析显示，无论风险或负荷分层如何，都有同样的益处。
所有次要目标，如PFS、放射学进展时间、疼痛时间或化疗时间均为阳性且有利于联合治疗。表6.4.4总结了主要发现。与单用ADT治疗相比，ADT加用醋酸阿比特龙和强的松治疗相关的死亡没有差异[HR:1.37（0.82-2.29）。然而，与LATITUDE （12%）相比，有两倍的患者因联合用药在STAMPEDE中的毒性而停止治疗（20%）。根据这些数据，在初次出现转移的男性患者中，预先给予醋酸阿比特龙加强的松联合ADT应被视为标准方案，前提是他们适合接受药物（见表6.4.4）。
在三个大的随机对照实验（ENZAMET, ARCHES and TITA）中，对激素敏感型前列腺癌（mHSPC）患者的ADT中加入AR拮抗剂进行了实验。在ARCHES中，主要终点是无进展生存期（rPFS）。ENZAMET与ADT联合应用时，HR为0.39（0.3-0.5），rPFS明显改善。约36%的患者为低负荷；约25%的患者曾接受过局部治疗，18%的患者曾接受过多西他赛。ENZAMET的主要终点是OS。在ADT中加入恩扎鲁胺可改善OS，HR为0.67（0.52-0.86）。大约一半的患者同时服用多西紫杉醇；大约40%的患者曾接受过局部治疗，大约一半的患者患为低负荷状态。在TITAN实验中，apalutamide被用作AR拮抗剂，rPFS和OS作为共同的主要终点。HR4.8（0.39-0.6）可显著改善放射学rFPS；HR0.67（0.51-0.89）可改善24个月的放射学rFPS。在这项实验中，16%的患者曾接受过局部治疗，37%为低负荷，11%曾接受多西他赛。
总之，AR拮抗剂的加入显著改善了临床结果，但没有令人信服的证据表明亚组之间存在差异。大多数接受治疗的患者都患有新发转移，在这种情况下证据最具说服力。在接受局部治疗后仍有进展的男性可以考虑，但这些男性只占入选患者的一小部分。最后，AR拮抗剂加多西紫杉醇能否增加更多的益处目前尚不清楚，因为需要更长的随访。目前，由于毒性明显增加，AR拮抗剂加多西他赛不应在临床实验之外使用。
STAMPEDE [James] | LATITUDE [Fizazi] | |||
ADT | ADT+AA+P | ADT+安慰剂 | ADT+AA+P | |
n | 957 | 960 | 597 | 602 |
新诊断N+ | 20% | 19% | 0 | 0 |
新诊断M+ | 50% | 48% | 100% | 100% |
入组标准 | 计划进行长期ADT的患者 -新诊断的M1或N+ -局部进展（cT3 cT4中至少两种，ISUP分级≥4，PSA≥40ng/mL） -复发局部治疗疾病，PSA4ng/mL，PSA-DT<6mo 或PSA>20ng/mL，或 淋巴结或 转移复发 | 新诊断的M1和3个危险因素中的2个：ISUP分级≥4，≥3个骨病变，可测量的内脏转移 | ||
主要目标 | OS | OS | ||
中位随访时间（月） | 40 | 30.4 | ||
3年OS | 83% (ADT + AA + P)76% (ADT) | 66% (ADT + AA + P)49% (ADT + 安慰剂） | ||
HR (95% CI) | 0.63 (0.52 - 0.76) | 0.62 (0.51-0.76） | ||
只有M1 | ||||
n | 1002 | 1199 | ||
3年OS | NA | 66% (ADT + AA + P)49% (ADT + 安慰剂) | ||
HR (95% CI) | 0.61 (0.49-0.75) | 0.62 (0.51-0.76) | ||
HR | 无失败生存率（生物学、放射学、临床或死亡）：0.29（0.25-0.34） | 放射PFS:0.49 (0.39-0.53） | ||
AA=醋酸阿比拉龙；ADT=雄激素剥夺治疗；CI=置信区间；ECOG=体内状态评分；HR=危险比；mo=月；n=患者人数；NA=不可用；OS=总生存率；P=泼尼松；PFS=无进展生存率；PSA=前列腺特异性抗原；yr.=年
ENZAMET | TITAN | |||
ADT+ 拮抗剂 +/-多西他赛 (SOC) | ADT + 恩扎鲁胺+/-多西他赛 | ADT + 安慰剂 | ADT + 阿帕他胺 | |
n | 562 | 563 | 527 | 525 |
新诊断的M+ | 48% | 48% | 100% | 100% |
低负荷 | 47% | 48% | 36% | 38% |
主要目标 | OS | OS+放射PFS | ||
中位随访时间 | 34 | 30.4 | ||
3年OS | 3年生存率：80%（ADT+恩扎鲁胺）72%（SOC） | 2年生存率：84%（ADT+阿帕鲁他胺）74%（ADT+安慰剂） | ||
HR (95% CI) for OS | 0.67 (0.52-0.86) | 0.67 (0.51-0.89) | ||
ADT=雄激素剥夺治疗；CI=置信区间；HR=危险比；mo=月；n=患者人数；NA=不可用；OS=总生存率；SOC=治疗标准；PFS=无进展生存率；yr=年
6.4.5 治疗选择和患者选择
在新诊断的mHSPC中，没有比较6个周期多西紫杉醇和长期使用醋酸阿比特龙和强的松的头对头数据。然而，在一段时间内STAMPEDE患者被随机分为两组，一组是阿比特龙组，另一组是多西他赛组。两个实验臂的数据已被提取，尽管实验预案中没有预先指定，因此实验数据没有用于此比较。两种药物的生存优势似乎相似。最近的一项荟萃分析也发现，两种药物都没有显著的疗效。在STOPCAP系统回顾和荟萃分析中，醋酸阿比特龙加强的松被认为是最有效的治疗方法的概率最高。这两种方法都有不同的副作用和特定的药物，需要在治疗期间严格监测副作用。因此，选择最有可能由患者偏好、特定副作用、可用性和成本共同决定。
6.4.6 转移性PCa的延迟治疗（M1期）
考虑推迟治疗的转移患者的唯一可能患者是希望避免治疗相关副作用的无症状患者。然而，由于中位生存期只有42个月，在大多数情况下不治疗（症状前）的时间很短。在没有接受激素治疗的情况下出现症状，甚至死于前列腺癌的风险已经被强调了。晚期前列腺癌延迟治疗的患者必须接受密切的随访。
6.4.7 新诊断转移的原发病灶的治疗
在转移性去势敏感疾病患者中，首次报道的评估前列腺RT的实验是HORRAD实验。432名患者被随机分为ADT单独治疗或ADT加EBRT治疗前列腺。总生存率无显著差异（HR:0.9[0.7-1.14]），RT组PSA进展的中位时间显著改善（HR:0.78[0.63-0.97]）。STAMPEDE实验评估了2061名患有mCSPC的男性，他们被随机分为ADT单独组和ADT加RT组。这项实验证实，未经选择的患者原发性肿瘤的放射治疗OS并没有改善。然而，根据CHAARTED的结果，在分析数据之前，检索原始筛查条件，并将患者分类为低负荷或高负荷。在低负荷亚组（n=819）中，前列腺RT的加入有显著的OS益处，因此低负荷转移性疾病患者应考虑前列腺RT。值得注意的是，这些患者中只有18%有额外的使用多西紫杉醇，没有患者有额外的使用醋酸阿比特龙和强的松，因此不能明确推荐三种联合用药。此外，尚不清楚这些数据是否可以作为局部治疗外推到RP，正在进行的实验结果有待观察。
在最近的一次系统回顾和荟萃分析中，包括上述两个随机对照实验，作者发现，总的来说，没有证据表明在ADT中加入前列腺RT可以提高未选患者的生存率（HR:0.92，95%CI:0.81-1.04，p=0.195；异质性卡方=0.08，自由度=1，p=0.78）。然而，转移负荷对生存率的影响有明显的差异，4个或更少骨转移的男性3年生存率绝对提高了7%。
6.4.8 转移灶定向治疗
对于局部治疗后复发的患者，已经提出了转移靶向治疗方案，目的是延迟需要全身治疗的时间。有一个随机的II期实验，测试转移定向治疗（MDT）与监测寡复发性PCa患者的对比。寡复发定义为对胆碱pet检查<3个病灶。62例患者的样本量很小，只有大约一半的患者有淋巴结转移。无雄激素剥夺治疗的存活率是主要终点，MDT比监测的存活率要长。目前没有数据表明OS有改进。一项系统的审查强调，目前这种方法必须被视为实验性的。
6.4.9 转移性患者的一线治疗指南
建议 | 强度等级 |
立即采用雄激素剥夺疗法（ADT）进行全身治疗，以减轻症状，降低M1症状患者晚期疾病（脊髓压迫、病理性骨折、输尿管梗阻）潜在严重后遗症的风险。 | 强 |
提供黄体生成素释放激素（LHRH）拮抗剂，特别是对即将发生脊髓压迫或膀胱出口梗阻的患者。 | 弱 |
为任何M1患者提供手术和/或局部放射治疗，并提供即将发生并发症的证据，如脊髓压迫或病理性骨折。 | 弱 |
对M1无肿瘤症状的患者也立即给予全身治疗。 | 弱 |
如果病人能被密切随访，对于没有肿瘤症状的知情M1患者。讨论延迟的ADT，因为它降低了治疗相关的副作用。 | 弱 |
为M1患者提供短期使用雄激素受体（AR）拮抗剂来启动LHRH激动剂以降低“爆发”现象的风险。 | 弱 |
对M1病患者不提供AR拮抗剂单一治疗。 | 强 |
对初诊为M1病且适合多西他赛治疗的患者，给予ADT联合化疗（多西他赛）。 | 强 |
对初诊为M1病且适合该方案的患者，给予ADT联合醋酸阿比特龙、强的松、阿帕他胺或恩扎鲁胺治疗。 | 强 |
以M1病为首发症状，以CHAARTED标准为低负荷的患者提供ADT联合前列腺放射治疗。 | 强 |
对于临床试验（症状控制除外）以外的大负荷量（CHAARTED标准）M1疾病患者，不要提供ADT联合任何局部治疗（放疗/手术）。 | 强 |
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