东西连"腺" | 中外专家谈NM-CRPC的治疗策略

作者：学习联盟 2020-05-10 浏览 19

前列腺癌东西连“腺”学术交流活动第三期在线直播中，来自哈佛医学院的Matthew Smith教授分享了非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）的疾病定义、疾病特点和治疗策略更新。同时，国际最前“腺”特邀来自南方医科大学南方医院的谭万龙教授就这一主题分享了自己的见解。

学术分享内容概览

Matthew R. Smith 教授

麻省总医院血液学/肿瘤学教授、泌尿生殖系肿瘤中心主任，哈佛医学院教授。

哈佛肿瘤中心癌症遗传学成员，哈佛肿瘤中心前列腺癌项目带头人，哈佛肿瘤中心科学委员会成员。

NM-CRPC的疾病特点

非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）是指血清睾酮在去势水平下发生PSA进展，且传统影像学检查未发现远处转移的前列腺癌患者¹。

NM-CRPC患者有较高的转移进展和肿瘤特异性死亡的风险²，而转移进展则是患者出现症状和走向死亡的主要原因^{3, 4}。因此，预防出现远处转移是NM-CRPC临床治疗中的重要目标。

通过回顾性分析唑来膦酸联合ADT对比ADT的RCT研究发现，较高的基线PSA水平和较短的PSA倍增时间（PSADT）是NM-CRPC患者发生骨转移或死亡的独立预测因素⁵（图1）。此外，有研究表明NM-CRPC患者发生远处转移的中位时间是29.5个月，转移后约15个月发生死亡⁶；而高危转移风险的NM-CRPC患者会更快发生远处转移，进入疾病终末期阶段mCRPC，并迅速走向死亡。这些研究提示我们NM-CRPC是一个致死性的疾病阶段，需要及早诊断，及时给予有效治疗。

图1 根据基线PSA水平和PSADT分层的至骨转移或死亡时间的Kaplan Meier曲线⁵

NM-CRPC的治疗策略更新

新一代非甾体类雄激素受体抑制剂—阿帕他胺于2018年2月14日获批上市，是FDA首个批准用于NM-CRPC的治疗药物，也是首个基于无转移生存（Metastasis Free Survival, MFS）为主要研究终点获批的药物。FDA对阿帕他胺的批准具有深远的影响，随后，恩扎卢胺、Darolutamide也先后获批高危NM-CRPC的适应征。

SPARTAN研究是阿帕他胺治疗高危NM-CRPC的多中心、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，共纳入了1207例PSADT≤10个月的高危转移风险的NM-CRPC患者，将其随机分为两组，分别接受阿帕他胺（240mg qd）+ADT或安慰剂+ADT治疗，主要研究终点为MFS，即从随机化到影像学首次发现远处转移或死亡的时间。在第一次中期分析后，由于阿帕他胺具有显著延缓患者发生远处转移的卓越疗效，76例（19%）的安慰剂组患者交叉入组接受阿帕他胺治疗；此外，安慰剂组共有78%的患者疾病进展为mCRPC后接受了经FDA批准有生存获益的后续治疗方案⁷。

PROSPER⁸和ARAMIS⁹研究分别是恩扎卢胺和Darolutamide用于高危转移风险的NM-CRPC的Ⅲ期临床研究，其研究设计与SPARTAN研究类似，均纳入了PSADT≤10个月的NM-CRPC患者，主要研究终点为MFS。此外，两个研究中安慰剂组分别有48%和37%的患者疾病进展为mCRPC后接受了经FDA批准有生存获益的后续治疗方案，这提示SPARTAN研究的安慰剂组患者接受了更多更有效的后续治疗方案。

研究结果显示，三个新型抗雄药物—阿帕他胺、恩扎卢胺和Darolutamide均能够显著延长NM-CRPC患者的MFS，分别降低72%、71%和59%的远处转移或死亡的风险^{7, 8, 9}。其中，阿帕他胺是唯一一个与ADT治疗相比将MFS延长超过2年的药物，且亚组分析结果显示，阿帕他胺可改善所有亚组患者的MFS⁷。

图2 无转移生存的Kaplan Meier曲线（a, 阿帕他胺⁷ b, 恩扎卢胺⁸ c, Darolutamide⁹）

目前，三个研究的总生存（OS）数据尚不成熟，但均可观察到新一代抗雄药物的加入降低了NM-CRPC患者的死亡风险^{7, 8, 9}。在不良反应方面，三个研究中的不良事件发生率、严重不良事件发生率、导致停药或死亡的不良事件发生率相当^{7, 8, 9}；三种药物都会导致疲乏的发生率升高，阿帕他胺可能导致皮疹的发生率升高⁷，阿帕他胺和恩扎卢胺可能导致跌倒和骨折的发生率升高^{8, 9}，但因为缺乏头对头的研究，无法直接对比三种药物对不良事件的影响。NM-CRPC患者在基线时较少表现出骨痛等症状，且三个研究结果发现阿帕他胺、恩扎卢胺和Darolutamide均可将患者的生活质量维持在较好的基线水平^{9, 10, 11}。

综上所述，SPARTAN、PROSPER和ARAMIS研究为阿帕他胺、恩扎卢胺和Darolutamide三个药物治疗NM-CRPC的疗效、安全性和生活质量提供了强有力的证据支持。

专家点评

谭万龙教授

南方医科大学南方医院泌尿外科主任、主任医师、博士研究生导师。

广东省医学会泌尿外科学分会副主任委员，广东省泌尿生殖协会泌尿腹腔镜学分会主任委员，广东省医师协会泌尿外科学分会副主任委员，广东省中西医结合学会泌尿外科学分会副主任委员，广东省抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会副主任委员，广东省中西医结合学会微创外科分会副主任委员，广东省医学教育协会泌尿外科学分会副主任委员，广东省医学会泌尿外科学分会微创学组副组长。

非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）是一个客观存在的、独立的临床疾病状态，但既往临床上对其认识和重视不足。其实这一疾病概念由来已久，在90年代末就已经有针对NM-CRPC的临床研究开展¹²。NM-CRPC的诊断需满足：“去势抵抗”及“传统影像学无转移”两个要点，其患者来源包括以下三个：

①局限性前列腺癌患者，根治性治疗后发生生化复发，进行持续内分泌治疗后PSA再次进展，传统影像学检查无远处转移；

②具有高危因素的局限性前列腺癌患者，根治性治疗后直接接受持续内分泌治疗，PSA进展，传统影像学检查无远处转移；

③不适合接受根治术治疗的局限性前列腺癌患者，未进行根治性治疗，直接接受持续内分泌治疗后PSA进展，传统影像学检查无远处转移。其中第二条是具有中国特色的NM-CRPC患者来源。

2019年中国泌尿外科年会上发布的基于PC-FOLLOW数据库的《中国CRPC患者诊疗现状》的回顾性分析结果显示，我国NM-CRPC占CRPC患者比例为14.3%，CRPC诊断后在3个月内进行影像学检查比例仅为26%，目前中国临床NM-CRPC诊断率仍为空白¹³。这提示我们在临床中应该进行规范的PSA随访和影像学监测，以便识别早期的CRPC患者，从而尽早为其提供更有效的治疗方案。根据2019年《中国去势抵抗性前列腺癌诊治专家共识》的建议，对于接受持续ADT的患者，应每3-6个月进行PSA检测；对于有高进展风险的患者，应每3个月复查PSA；当PSA水平≥2ng/ml时，应进行影像学检查（骨扫描和/或CT检查）；如果既往影像学检查阴性，应在PSA≥5ng/ml时进行第二次影像学检查，并在以后每次PSA水平增倍时进行检查；另外，一旦出现骨痛等症状，无论PSA水平多高，都应进行骨扫描和CT检查¹⁴。

《中国CRPC患者诊疗现状》的数据还显示，我国NM-CRPC患者目前的治疗方式主要为传统二线内分泌治疗¹³。然而，无论是ADT加用抗雄药物，还是进行传统抗雄药物的撤退或更换，其PSA反应率不足30%，中位缓解时间不足6个月，并不能有效延缓远处转移的发生^{15, 16}。通过对SPARTAN研究对照组数据的解读，接受ADT治疗的高危NM-CRPC仅16.2个月就进展为mCRPC，中位生存时间为39个月，患者对能够延缓肿瘤转移的新方案有着迫切的临床需求⁷。但由于NM-CRPC患者生存期相对较长，且就诊时多无明显临床症状，患者对于长期治疗会比较关注几个问题：是否能延长生存时间？是否能够延缓临床症状如骨痛的发生以及PSA的进展？治疗是否会导致生活质量的恶化？SPARTAN研究的结果提示，新一代抗雄药物阿帕他胺能够使NM-CRPC患者的无转移时间维持长达40.5个月，患者发生远处转移或死亡的风险降低72%，而且显著延缓PSA及临床症状进展的时间，并维持较好的生活质量^{7, 10}。此后，恩扎卢胺和Darolutamide与ADT的联合治疗方案也先后被证实对高危NM-CRPC的治疗有效^{8, 9}。2019年9月10日，西安杨森公司的阿帕他胺在中国获批上市，也是目前唯一一个在中国获批治疗高危NM-CRPC（PSADT≤10个月）患者的新型内分泌治疗药物。

此外，2020年ASCO-GU大会发表了多个关于NM-CRPC的荟萃分析结果，可以在缺乏头对头研究的情况下为临床医生提供相对疗效和安全性的证据。一项纳入SPARTAN、PROSPER和ARAMIS三项研究的网络荟萃分析结果显示，三种新型抗雄药物均可有效改善高危NM-CRPC患者的长期生存获益；在MFS获益上，虽然阿帕他胺和恩扎卢胺具有相似的疗效，但阿帕他胺有56%的可能性成为更优的治疗选择¹⁷。另一项网状荟萃分析针对阿帕他胺、恩扎卢胺、Darolutamide和地诺单抗孰优孰劣做了比较，结果显示，就MFS而言，阿帕他胺和恩扎卢胺具有相似的疗效；根据累积排序分析结果，阿帕他胺有59%的可能性成为最优的治疗方案，其次是恩扎卢胺（41%）（图3）¹⁸。一项贝叶斯网状荟萃分析结果也显示，与Darolutamide相比，阿帕他胺和恩扎卢胺分别能够降低31%和29%远处转移的风险，三种药物在常见的副作用如高血压、跌倒、冠心病/心梗、腹泻等方面无显著差别¹⁹。

图3 累积排序曲线下面积（SUCRA）结果¹⁸

我们见证了NM-CRPC的治疗从无有效药物飞跃到了一个百花齐放的新时代，相信随着新型内分泌治疗方案的前移，前列腺癌患者能够获得更长、更有质量的生存。前列腺癌的诊断与治疗也在不断探索和发展中，新型影像学检查如PSMA PET-CT的临床应用价值、基因检测、精准治疗等都是非常值得探讨的问题，相信随着研究的不断深入，未来在前列腺癌领域会有更多的成果和进展。

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【参考文献】

1. Scher HI et al. J Clin Oncol. 2008; 26:1148-1159.

2. Smith MR et al. J Clin Oncol. 2013; 31:3800-3806.

3. Scher HI et al. PLoS One. 2015;10; e0139440.

4. Gartrell BA et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014; 11:335-345.

5. Smith MR et al. J Clin Oncol. 2005; 23:2918-2925.

6. Smith MR et al. Lancet. 2012; 379:39-46.

7. Smith MR et al. N Eng J Med. 2018; 378:1408-1418.

8. Hussain M et al. N Engl J Med. 2018; 378:2465-2474.

9. Fizazi K et al. N Engl J Med. 2019; 380:1235-1246.

10. Saad F et al. Lancet Oncol. 2018;19: 1404-1416.

11. Hussain M et al. ASCO GU 2018. Abstract 3.

12. Celestia S et al. PROSTATE CANCER 2018 June.

13. Xu Gao, et al 基于PC-follow 数据库前列腺癌真实世界的研究：中国CRPC患者诊疗现状 2019 CUA.

14. Yao Z, et al. Chinese Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of Castration-Resistant Prostate Cancer(2019 Update). Cancer Management and Research. 2020.

15. L Kolots, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2014 Dec;17(4):320-4.

16. Suzuki H, et al. J Urol. 2008 Sep;180(3):921-7.

17. Novel androgen receptor inhibitors in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer: A network meta-analysis. Amanda Elizabeth Hird, et al., 2020 ASCO GU. Abstract 131.

18. Systemic therapy for nonmetastatic castrate-resistant prostate cancer (M0 CRPC): A systematic review and network meta-analysis (NMA). Ellen Cusano, et al., 2020 ASCO GU. Abstract 113.

19. A systematic review and network meta-analysis of FDA approved treatment options in men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer (M0CRPC). Irbaz Bin Riaz, et al., 2020 ASCO GU. Abstract 335.

编辑：榭小仙

审核：郭涛

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