【ASCO 2020】一叶知秋-从PSA的最新结果看阿帕他胺的疗效

作者：学习联盟 浏览 228

image.png


PSA（前列腺特异性抗原）是一种由前列腺上皮细胞内浆小泡产生的单链糖蛋白，存在于前列腺组织及精液中。正常情况下，血液中没有或仅有极微量的PSA，而前列腺癌（PC）患者体内PSA一般会大幅升高，易于从血液中检出[1]。因此，PSA一直是PC筛查、诊断分期的重要检测指标。近年来，伴随着转移性前列腺癌领域的治疗技术不断突破，PSA应答率、PSA下降最低值（PSA Nadir）和到PSA最低值时间（Time to PSA Nadir）等疗效评估指标也备受关注。


阿帕他胺（Apalutamide，APA）是新一代口服非甾体类雄激素受体（AR）拮抗剂，可直接与AR的配体结合域结合，阻断AR与雄激素的结合、核转位及与雄激素靶基因启动子或增强子的雄激素反应元件（ARE）的结合这3个步骤，最终抑制AR介导的肿瘤驱动基因的转录。2018年ASCO-GU大会公布的SPARTAN研究显示，APA可明显延长高危非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）患者的无转移生存期。同月FDA发布批文，使APA成为首个获批NM-CRPC适应症的新型内分泌药物。2019年ASCO大会上公布的TITAN研究，证实APA可明显延长mHSPC患者的无影像学进展期（rPFS）和总生存期（OS）。两项研究均已证实APA在晚期前列腺癌中的长远生存获益，但早期效果如何？PSA降幅有多大？良好应答的人群有多少？本次ASCO大会上，结合PSA动力学结果对APA的疗效做了进一步分析。


研究概览

01


➤APA治疗晚期前列腺癌的PSA动力学（来自TITAN和SPARTAN研究的结果）


这是一项post-hoc分析，分别纳入了TITAN和SPARTAN研究中APA治疗组患者。评估患者的基线PSA、到PSA最低值时间、3/6/12个月可达到50% PSA应答和90% PSA应答及PSA≤0.2ng/ml的人数，并分析不同应答程度患者的rPFS/MFS。


TITAN研究和SPARTAN研究分别有525和806例患者纳入了此次分析。结果显示，两研究的中位到50% PSA应答、90% PSA应答及PSA≤0.2ng/ml时间均小于3个月。且随着随访时间的延长，50% PSA应答、90% PSA应答及PSA≤0.2ng/ml的人群比例也在持续上升，TITAN研究中的平均比例高达90%、72%和67%，而SPARTAN研究中的平均比例高达90%、62%和38%（图1）。TITAN研究的PSA Nadir和中位到PSA Nadir时间分别是0.03ng/ml和5.6个月；SPARTAN的PSA Nadir和中位到PSA Nadir时间分别是0.37ng/ml和7.4个月（图2）。



image.png

（图1 TITAN和SPARTAN研究不同时间点的PSA应答率）



image.png

（图2. TITAN和SPARTAN研究里中位到PSA应答的时间）


研究根据6个月时的PSA应答率将人群分为应答率<50%、50%≤应答率<90%和应答率≥90%三组。结果显示，无论是mHSPC还是NM-CRPC患者，APA治疗后应答率越高，患者的长远生存获益越佳（图3）。


image.png

（图3 TITAN和SPARTAN研究PSA应答率和长远预后的相关性）


专家点评

02


近年来LATITUDE、STAMPEDE、SPARTAN，PROSPER、ARAMIS、TITAN、ENZAMET等重磅研究陆续发表，昭示着晚期前列腺癌系统性治疗进入了百花齐放、百家争鸣的黄金时代。APA是新一代AR拮抗剂，其AR亲和力是比卡鲁胺的7-10倍。且在体外试验中，其肿瘤/血浆比是恩杂卢胺的3-5倍，提示有更好的肿瘤靶向富集作用，并有更高比例的样本达到50%减瘤标准[2]。作为首个获批NM-CRPC适应症的AR拮抗剂，APA已于2019年10月份在国内上市。TITAN研究的发表，更是奠定了APA在mHSPC中的指南一线推荐地位。不同于LATITUDE研究（阿比特龙）和CHAARTED研究（多西他赛），TITAN研究纳入的是“广泛”mHSPC人群。即无论高危或低危、无论初诊或复发、无论既往是否接受局部/系统性治疗，APA治疗均可给患者带来长远的生存获益[3]。


患者接受系统性治疗后，短期疗效评估也备受关注。PSA是目前临床实践里短期疗效评估最有影响力的因素之一，相应的评估指标包括50%PSA应答、90%PSA应答、PSA≤0.2ng/ml的比例、PSA Nadir、中位到PSA Nadir时间等等。既往回顾性分析显示，PSA应答率、PSA Nadir和mHSPC的生存获益显著相关。PSA应答率越高或PSA Nadir越低，患者的PFS越长，生存获益也越大[4,5]。本次ASCO会议就TITAN和SPARTAN研究中的PSA相关指标进行了深入分析，我们可以发现以下特点：
1）两研究的中位到50% PSA应答、90% PSA应答及PSA≤0.2ng/ml时间均小于3个月，提示使用APA的患者其PSA能在早期快速下降。
2）两个研究的PSA Nadir分别为0.03ng/ml和0.37ng/ml，证实APA能将mHSPC和NM-CRPC的PSA降至极低水平。
3）第3、6、12个月的50% PSA应答、90% PSA应答及PSA≤0.2ng/ml的人群比例逐步增加，提示APA不仅能早期（3个月内）快速降低PSA，长期（6-12个月）仍能在此基础上进一步降低PSA。



近年来晚期前列腺癌的新型内分泌治疗已不断前移，从阿比特龙的301/302（mCRPC）到LATITUDE（高危mHSPC），到阿帕他胺的SPARTAN（NM-CRPC）和TITAN（广泛mHSPC），再到尚在进行中的ATLAS（LPC）。这些研究反复证实了一点：将新型更强效的内分泌治疗药物提前应用到疾病的早期阶段，既有更好更快的PSA应答率，也有更好的绝对生存获益。期待随着这些新型内分泌药物的普及，在晚期前列腺癌领域会有越来越多的治疗选择，患者的预期生存时间越来越长，最终可实现终生带瘤生存。

专家简介

03



image.png

王荫槐 教授


主任医师，教授，外科学博士，现任湖南省微创泌尿外科临床医学中心主任，中南大学湘雅二医院泌尿外科主任,泌尿男科主任，兼任中华医学会泌尿外科学分会委员、中国医师协会泌尿外科分会委员，湖南省医学会泌尿外科专业委员会副主任委员，中国性学会性医学专业委员会常务委员，湖南省中医药和中西医结合学会泌尿男科学专业委员会主任委员，湖南省医学会泌尿外科专业委员会微创学组副组长，海峡两岸交流学会泌尿外科专业委员会常务委员，中国研究型医院学会泌尿外科专业委员会委员，国际尿石联盟委员。《临床泌尿外科杂志》、《中华男科学杂志》及《现代泌尿生殖肿瘤杂志》编委。


【参考文献】

1. J Clin Oncol. 2003 Jan 15;21(2)383-91

2. Clegg NJ, et al. Cancer Res. 2012;72:1494-15031.

3. Kim N.Chi et al. N Engl J Med 2019; 381:13-24

4. Afriansyah A, et al. F1000Res. 2018;7:246.

Sato H, et al. .BMC Urology (2018) 18:32


声明：本内容仅代表嘉宾观点，不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！


编辑：张越然
审核：郭涛


声明：本内容仅代表嘉宾观点，不代表学习联盟平台立场。本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！