【ASCO 2020】辨证施治-阿帕他胺用于不同分子亚型的NM-CRPC及mHSPC患者的治疗结局

【Abstract5535】阿帕他胺用于各分子亚型的mHSPC治疗结局概览^[3]

TITAN研究 (the Targeted Investigational Treatment Analysis of Novel Anti-Androgen trial)，是以转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者为研究对象的多中心、双盲、安慰剂对照的大型Ⅲ期临床试验。该试验纳入的是“all-comer”的mHSPC患者，即无论患者是高危或低危、高肿瘤负荷或低肿瘤负荷，先前是否接受过多西他赛化疗、ADT治疗、局部治疗均可被纳入TITAN研究中^[4]。鉴于TITAN研究中APA联合ADT治疗组中mHSPC患者OS和rPFS的显著获益，FDA已批准APA用于治疗mHSPC。本篇事后分析，旨在评估不同分子亚型与rPFS的相关性。

Feng FY教授团队将TITAN肿瘤标志物标本分为GC高危亚型（GC评分＞0.6）和GC中低危亚型（GC评分≤0.6）、Basal型和Luminal A/B型 (PAM50 分类器)、雄激素受体活性（AR-A）高和低型。通过Cox比例风险模型评估各亚型与rPFS之间的关系。结果显示：222名患者(APA组110人，安慰剂组112人)中，GC高危型、Basal型、AR-A低型患者分别占75%、50%、43%。有生物标记人群和该研究中总体人群的基线相似，而且，有生物标记人群的APA组 vs 安慰剂组rPFS获益(HR=0.49，95% CI [0.31-0.78], P=0.002)与研究的总体人群保持一致(HR=0.49，95%CI [0.40-0.61], P=0.0001)（表3）。

前列腺癌是一种异质性疾病，近年来，在前列腺癌发展的不同阶段，人们对于精准治疗的认识都取得了初步的进展，分子诊断和多基因检测逐渐成为肿瘤患者的常规辅助诊断。越来越多的证据证明，前列腺癌分子分型作为临床分型的重要补充，不仅可以帮助医生和患者进行治疗决策，而且可以筛选获益人群，以制定各种精准的治疗方案。

众所周知，各大国际指南已将APA作为NM-CRPC及mHSPC的治疗推荐，今年的ASGO大会上报道的两个研究分别探索了不同分子分型的患者给予APA治疗后的临床获益有何不同。从分子角度，来揭示APA组的所有分子亚型和PSA动力学之间的相关性，以及与其他临床观察终点获益的关系。

从GC风险分层的角度来看，SPARTAN研究和TITAN研究的肿瘤标志物人群，使用APA治疗的患者超过半数均是GC评分高危型（GC评分＞0.6）。从Fred Saad教授团队研究结果，我们可以看到虽然GC中低危组患者与GC高危组患者相比，PSA应答更快、更深，但所有患者均有PSA获益, APA能够显著改善GC高危型患者的不良预后，使GC高危型OS获益更加明显。从临床获益角度来说，前3个月PSA稳定持久的深度应答则与较好的长期临床结局是呈正相关的。

从Luminal和Basal分型角度来看，前列腺癌患者的预后也是有差异的。其中，LuminalB型和Basal型患者预后差，LuminalA预后最好。SPARTAN研究和TITAN研究的肿瘤标志物人群，使用APA的患者分别有66%、50%的比例是Basal型。从Fred Saad教授团队研究结果来看，与Basal型患者相比，Luminal型的患者中使用APA治疗的PSA下降幅度更大，PSA下降≥90%的比例更高（p=0.037），且与OS获益保持一致。从Feng FY教授团队研究结果，可以发现Basal型和AR-A低亚型显示出对ADT治疗不敏感，但这两个亚型在APA组与在安慰剂组相比，均显示出明显的rPFS获益(HR=0.30，95% CI [0.16-0.57],P=0.001；HR=0.25，95%CI [0.12-0.52]，P=0.001)。

综上所述，在SPARTAN研究中， APA +ADT可以使89%以上的各分子亚型的NM-CRPC患者在3个月内发生PSA应答（PSA下降≥50%），大部分患者发生PSA深度应答（PSA下降≥90%或PSA下降至≤0.2ng/ml），各分子亚型均有PSA获益，APA +ADT还可以使具有高危分子亚型的NM-CRPC患者产生OS获益；在TITAN研究中，APA+ADT可以改善mHSPC高危分子亚型患者的rPFS，且显著改善了GC高危型预后差的结局。

在临床实际应用中，相关检测是非常有必要的，但是成本普遍偏高，大规模应用会显著增加个人及社会的医疗负担。在未来的研究中，基因水平生物标志物研究的重点在于挖掘新型的标志物或标志物组合，并明确其与前列腺癌治疗选择的相关性，以及更为便捷精确的低成本检测方法，从而实现在分子水平生物标记物指导下的精准治疗。

戴波 教授

医学博士，主任医师，博士生导师，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任。中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员会秘书长，中国医疗保健国际交流促进会腔镜内镜外科分会常务委员，上海市泌尿外科学会委员。

担任以下学术期刊编委：《中华泌尿外科杂志》、《中国癌症杂志》、《南方医科大学学报》、《中国癌症防治杂志》、《JCO中文版》、《BJUI中文版》。中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会“首席微创外科主刀医生”，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会“2019年MDT卓越医师”，上海市泌尿外科学会年度风云人物，仁心医者（上海市杰出专科医师奖提名奖），上海市卫生系统优秀青年人才，复旦大学十大医务青年。