【EAU2020】疾病管理|睾丸癌（五）

7.3 治疗评估和进一步治疗

7.3.1 治疗评估

在初始诱导周期后，通过再次影像学检查和重新评价肿瘤标志物对治疗效果进行评估。如果标志物下降和稳定或肿瘤特征消退，那么放化疗应完成（三个或四个周期，具体取决于最初的预后分类）。如果标志物下降，但影像学上转移有进展，这些转移在完成诱导治疗后，可能的情况下应立即切除。 

诱导治疗后原发病进展的患者（原发性顺铂耐药），应进行实验性新药试验。第1 ~ 2个化疗周期肿瘤标志物下降缓慢的患者可考虑剂量强化治疗（见7.2.3.1.5）。β-hCG低水平的患者应观察治疗后其稳定水平，以确定是否发生完全正常化。对于化疗后低稳定水平血清AFP的患者，应手术处理残余肿瘤物，并进行AFP手术后监测。 挽救性化疗仅在结果显示肿瘤标志物升高的情况下使用。 

7.3.2 残余肿瘤切除

7.3.2.1 精原细胞瘤

残留的精原细胞瘤应通过影像学和肿瘤标志物进行监测，而不是无论大小首先切除。

精原细胞瘤治疗后肿瘤残留患者行氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描具有较高的NPV。如果计划在化疗后两个月以上进行扫描，则假阳性发生率会降低。对于残留肿块> 3 cm的患者，应进行FDG-PET检查，以便提供有关肿瘤活性的更多信息。对于残留肿块<3 cm的患者，可采用FDG-PET进行检查。

当化疗后肿瘤在未增加体积的情况下FDG-PET再分类仍呈阳性时，应在6周后重复进行FDG-PET。最近发表的一篇文章显示，在转移性精原细胞瘤化疗后残余肿瘤物(通常为> 3 cm)患者中，FDG-PET对有活性肿瘤的PPV较低(11 - 38%根据亚群)。因此，建议谨慎使用FDG-PET和单一参数对残留肿瘤物来进行临床决策。在放射学标准下疾病进展的患者（例如，CECT增强或FDG-PET聚集显示不断生长的肿块），则需要进行挽救疗法（通常是化疗或放疗）。

患者一线化疗后β-hCG持续并进展性升高，应立即进行挽救性化疗。无hCG 升高的进展患者在挽救性化疗前应进行组织学验证（例如，通过经皮或手术活检）。

当RPLND有指征时，应在转诊中心进行，因为残留的精原细胞瘤可能由于纤维化严重而很难清除。在某些情况下可以保留射精功能。 

7.3.2.2 非精原细胞瘤

一线BEP化疗后，仅6-10％的残留肿瘤物含有活动性癌细胞，50％的成熟畸胎瘤，40％仅包括坏死性纤维化组织。氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描不适用于化疗后复发的患者。一线化疗后完全缓解（无可见肿瘤），不建议行肿瘤切除。 

没有诊断或风险计算器可以准确预测残留肿块的组织学。因此，在横截面CECT成像中，对于残留肿块大于1 cm的所有患者，必须进行切除，直到新的预测模型在体外验证为止。 

对于腹膜后残留肿瘤物<1 cm的患者手术的作用尚不确定。仍有是癌症或畸胎瘤的风险，尽管在绝大多数患者（> 70％）中，这些仅包含纤维坏死组织。化疗后对所有病人行RPLND的支持者们基于的事实是畸胎瘤和恶性GCT仍可能存在，尽管<10 mm的病变豁免。对于残余肿块<1 cm的患者，另一种选择是观察方案，根据随访时间长短，复发风险为6-9％。在最长随访时间为15.5年的系列研究中，141例患者中有12例（9％）复发，尽管初次治疗后完全缓解，12名复发患者中有8名在随后的治疗中治愈。在第一次或者随后的挽救性形势下，患者行挽救性化疗或者HDCT化疗后携带活性肿瘤细胞的比率要高得多。因此，挽救性病人，即使残留肿块<1 cm也需手术治疗。 

当需要手术时，在可行的情况下，应在化疗结束后6周内将原发转移部位的所有部位全部切除。保留双侧神经的RPLND已成为标准选择。据报道，与双侧系统性切除术相比，在部分患者中对侧保留神经的同侧标准切除术可产生同等的长期效果。不应仅切除残余肿瘤（所谓的肿块切除术）。 

腹腔镜RPLND在某些残留肿瘤物少的病例中且由经验丰富的医生进行时，可能会产生与开放手术相当的效果，但不建议在具有TC专业知识的专门腹腔镜中心之外进行。在这种情况下，多达30％的化疗后RPLND可以通过腹腔镜方法进行。在这种情况下使用机器人辅助腹腔镜RPLND的经验仍然有限，有报道称机器人入路后出现了非典型复发，且更常见。 

7.3.3 多个部位的手术顺序 

通常，残余肿瘤手术应从残余肿瘤物量最大的部位开始。组织学在不同器官部位可能不同，腹膜后纤维坏死组织的存在，高达90%的可能肺部病灶具有相同的组织学特征。

如果对第一个肺部病变进行病理检查发现已完全坏死，则不必切除对侧肺部病变。但是，高达20％的患者会出现双肺组织学不一致现象。 

7.3.3.1 手术质量和强度

化疗后的手术总是要求很高的。尽管大多数化疗后RPLND不需要切除主要的血管或器官，但仍有一部分患者可能需要进行干预，以切除受疾病影响的器官（例如肾脏，腰大肌或大血管），并且可能还需要特殊重建手术（例如腔静脉或主动脉假体等血管干预）。进行辅助复杂手术的患者可从疾病控制中受益，但出现并发症的风险更大。在中度或重度风险且残留肿瘤物> 5 cm的患者中，血管手术的可能性高达20％。因此，该手术必须转诊至专科中心能够进行跨学科手术（肝切除，血管置换，脊柱神经外科手术，胸外科）。即使集中治疗，在英国，每位外科医生/年做的RPLND的中位数为6。然而，在这样的中心接受治疗的患者受益明显，手术期死亡率从6％降至0.8％。此外，专科泌尿外科医师能够通过较高的完全切除率将局部复发率从16％降低到3％。 

7.3.3.2 挽救与绝境手术

对于所有在挽救性化疗后有任何残余肿瘤物的患者，挽救性治疗后可切除肿瘤物的手术治疗仍然是一种可能的治疗选择。使用含紫杉醇类药物治疗方案后，在10年时间里，手术和首次挽救性化疗后的生存率提高了70％。而且，即使有大量的挽救性化疗方案，手术仍然是达20%患者持久完全缓解的基本工具。绝境手术是指在挽救性化疗后切除无反应或进展性（例如标志物上升）的肿瘤物。当病变可切除时，这些患者中的很大一部分可以长期无病生存。 

7.3.3.3 二次手术后的巩固化疗

切除坏死或成熟畸胎瘤，无需进一步治疗。如果不能完全切除有活性的癌组织，则某些特定的亚组可能会给予两个常规剂量的基于顺铂的化疗辅助治疗周期（例如，“预后不良”的患者）。但是，博莱霉素的累积剂量需要谨慎。完全切除小于总体积10%的“有活力的”肿瘤后，尤其是在最初根据IGCCCG标准判定预后良好的患者中，复发率非常低且辅助性化疗对预防进一步复发无益处。如果在二线和三线化疗后切除的病灶中存在恶性病变，则预后会更差。在后一种情况下，不建议进行术后化疗。 

7.3.4 对复发或难治性疾病的全身性挽救性治疗

基于顺铂的联合挽救性化疗将使一线化疗后复发的患者中约50％的患者长期缓解。这些结果高度依赖于几个预后因素。选择的方案是三药方案四个周期，包括顺铂和异环磷酰胺加第三种药物：依托泊苷（PEI / VIP），紫杉醇（TIP）或者可能的吉西他滨（GIP）（表7.2）。没有RCT可以比较这些方案。由于它们潜在的致命性的血液毒性的风险，因此这些方案应该在G-CSF的支持下并由训练有素的肿瘤医师使用。

回顾性分析清楚地表明，在一线化疗后复发的情况下，有不同的预后组存在不同风险。国际预后因素研究小组（IPFSG）对转移性生殖细胞肿瘤在一线顺铂为基础的化疗中失败的病人评分基于七个变量：组织学，原发肿瘤位置，反应，一线治疗后无进展间隔和甲胎蛋白水平，hCG以及在挽救性治疗中是否存在肝，骨或脑转移。使用这些因素，可以分为五个风险组：极低风险= -1分；低风险= 0分；中等风险= 1-2点，高风险= 3-4点；非常高风险> 5分 ，五组之间PFS和OS差异显著。表7.3说明了这五个风险组以及相应的两年PFS和三年OS率。

最近的一些试验已验证了该评分体系。与一线治疗一样，肿瘤标志物下降的预后影响也适用于挽救性治疗。虽然诱导化疗进展为OS阴性，但先前使用紫杉醇与阴性结果无显著相关性。

对IPFSG队列的第二次分析（n = 1,600名患者）显示，与标准剂量疗法相比，大剂量挽救疗法治疗的所有预后亚组OS均提高了约10-15％。为了前瞻性地证实这一发现，一项国际性的RCT,针对一线复发患者的大剂量化疗对比常规剂量化疗已经开始（Tiger试验）。当使用HDCT作为挽救治疗时，高剂量卡铂和依托泊苷(HD-CE)的序贯治疗周期应优于单一高剂量给药方案，因为前者与毒性相关的死亡较少。一项最近的系统性综述证实，在挽救性治疗中使用至少两个高剂量周期优于单个高剂量周期。显然，这些罕见的复发患者在临床试验和专业中心接受治疗极为重要。

7.3.5二次复发

尚无二次复发患者的随机对照实验报告，传统疗法似乎无效。对于已经接受了两种常规剂量治疗的患者（一线和首次挽救化疗），应使用大剂量（HD）化疗加自体干细胞支持。即使采用大剂量疗法，治愈的可能也只有20％至25％。

难治性疾病：铂类药物治疗后4-8周内复发的患者，或铂类药物治疗后仍在进展中的患者，以及大剂量化学疗法后短期内复发的患者被认为是顺铂难治性的。对于这些患者，吉西他滨联合奥沙利铂或吉西他滨、奥沙利铂和紫杉醇的三联治疗的有效率为25-45％。肾功能良好的患者可考虑吉西他滨、紫杉醇及顺铂再次联用。对于二次复发而对奥沙利铂和吉西他滨的组合或三联疗法无效的患者，鼓励纳入临床试验。

对残余肿瘤病变进行切除而效果良好的患者，仍有15-20％的长期治愈机会。

各种靶向药物通常在难治性疾病中无效。在表达CD30的生殖细胞肿瘤中观察到对本妥昔单抗有限的反应及快速产生的耐药性。 大多数生殖细胞肿瘤相关报道称PDL-1在大约50％的肿瘤细胞或肿瘤浸润细胞中大量表达。尽管如此，用免疫检查点抑制剂进行单剂治疗仍未产生任何有意义的反应。PD1 / PDL-1和CTLA4抑制剂组合的试验正在进行。

7.3.5.1晚期复发（在一线治疗结束后时间>两年）

晚期复发定义为转移性TC化疗治愈后两年以上的复发，有或没有残余肿瘤手术。根据汇总分析，在精原细胞瘤和非精原细胞瘤患者中发生率分别1.4％和3.2％。在可行的情况下，应通过根治性手术切除晚期复发非精原细胞瘤患者的所有病变。

尝试完全切除之前，β-hCG快速升高的患者可受益于诱导挽救性化疗。但是，一般而言，大多数患者应在以下情况下进行手术：为了完全切除所有情况允许的GCT，青春期后畸胎瘤或TSTM，无论其肿瘤标志物的水平如何，都应进行手术治疗。

生存与切除肿瘤的组织学密切相关，而不与最初出现的肿瘤有关。有趣的是，在一项基于人群的研究中，所有晚期复发的精原细胞瘤患者均具有可存活的GCT（精原细胞瘤），而在另一半的初发性非精原细胞瘤患者中发现畸胎瘤或坏死。

如果病变不能完全切除，则应进行活检以进行组织学评估，并应根据组织学表型行挽救性化疗。在这种情况下，咨询有经验的病理学家对于避免生殖细胞恶性肿瘤在治疗中发生治疗形态学变化的误解至关重要。如果患者对挽救性化疗有反应，应尽可能进行二次手术。对于无法切除但局部的难治性疾病，可以考虑立体定向或常规放疗。为了避免过高的死亡率，应仅在有经验的中心对晚期复发进行治疗。

 7.3.6脑转移瘤的治疗

脑转移发生在初始转移性疾病，全身其他部位复发的背景下，很少作为孤立的复发部位发生。在诊断时出现脑转移的患者的长期存活率很低（30-50％），而在复发部位则更差（五年存活率是2-5％）。包含523名患者的大型国际数据库报告，在初诊时脑转移患者的三年OS发生率为48％，在复发时脑转移患者的三年OS发生率27％。化学疗法在一线治疗中被证明是有效的（甚至有可能作为剂量强化治疗的前期治疗），数据也支持多模式治疗的使用，特别是在复发性疾病中。因此，即使化疗后完全缓解，联合放疗也应用于复发性脑转移患者，但必须在一线治疗中仔细讨论。对于持续的孤立性转移，可以考虑手术，具体取决于全身疾病状态、原发肿瘤的组织学和转移部位。