【EAU2020】睾丸间质肿瘤|睾丸癌（七）

9. 睾丸间质肿瘤

9.1 分类

睾丸的非生殖细胞肿瘤包括性索/性腺间质肿瘤和各种非特异性间质肿瘤。根据2016年 WHO 分类定义了睾丸肿瘤的不同组织学亚型。

9.1.1 流行病学与预后

性索间质肿瘤在睾丸肿瘤中所占比例不到5%。最近以人口为基础的美国研究(国家癌症数据库和监测流行病学和最终结果)显示，0.39 - 0.59%的睾丸肿瘤患者被诊断为原发性恶性间质细胞瘤或支持细胞肿瘤。其中，71-79%为恶性间质细胞瘤，21-29%为恶性支持细胞瘤。

恶性支持细胞肿瘤和间质细胞瘤的诊断时的中位年龄分别为39岁和47岁。在诊断时，大约96%的恶性间质细胞肿瘤为CSⅠ期，而22-35%的支持细胞肿瘤为CS Ⅱ-Ⅲ期。

CSⅠ期间质细胞肿瘤1年和5年的总体生存率分别为98% (95% CI: 96-100)和91% (95% CI: 85-96)，而CSⅠ期支持细胞肿瘤总体生存率分别为93% (95% CI: 83-100)和77% (95% CI: 62-95) (p = 0.015)。总体而言，Ⅰ期间质细胞瘤和支持细胞瘤的5年生存率显著低于I期GCTs，其中，支持细胞瘤明显比间质细胞瘤更差。是否有转移是唯一与肿瘤特异性生存率正相关的变量。

睾丸间质细胞瘤的局部和全身治疗证据有限。保留睾丸手术后，报道的局部复发率高达9.5%。一项系统性综述分析了先前确定的病理危险因素对CS Ⅰ期睾丸间质细胞瘤患者隐匿性转移(OMD)的影响，结果表明，每增加一个危险因素，隐匿性转移的风险就会增加(p<0.001)。危险因素< 2的患者5年无OMD生存率为98.1%，而危险因素> 2的患者5年无omd生存率为44.9%（p < .001）。虽然现有的文献不支持作出明确的建议，对于局部疾病的患者，TTS可以代替根治性睾丸切除术，风险分层可能会有助于有关辅助治疗选择的临床决策。

这些数据支持大型数据库对评估罕见肿瘤治疗效果的重要性。

9.2 间质细胞肿瘤

9.2.1流行病学

间质细胞肿瘤约占成人睾丸肿瘤的1-3%，占婴儿和儿童睾丸肿瘤的3%。在成人中最常见于30至60岁，每10年的发病率相似。另一个发病高峰出现在3至9岁的儿童中。仅3%的间质细胞瘤是双侧的。这些肿瘤发生在约8%的克氏综合征患者中。

9.2.2间质细胞瘤的病理

间质细胞瘤是性索/性腺间质肿瘤中最常见的一种。在组织病理学上，它们轮廓清晰，直径通常可达5cm。它们呈固体状，呈黄色至黄褐色，30%的病例有出血和/或坏死。显微镜下，细胞呈多边形，胞浆嗜酸性，偶有Reinke晶体，细胞核规则，排列致密，有毛细血管基质。细胞表达波形蛋白、抑制素、蛋白S-100、类固醇激素、钙蛋白和细胞角蛋白(局部)。

大约10%的间质细胞肿瘤是恶性的，并具有以下特征：

•大尺寸(> 5厘米)；

•年龄偏大；

•有丝分裂活性增强(> 3 / 10高功率场[HPF])；

•血管侵犯；

•细胞学异型性；

•MIB-1表达增加；

•坏死；

•浸润性边缘；

•延伸到睾丸实质之外；

•DNA异倍性。

9.2.3诊断

病人表现为无痛性睾丸增大，或者偶然通过超声发现肿瘤。在高达80%的病例中，报道了高雌激素和雌二醇水平、低睾酮水平以及LH和FSH水平升高的激素紊乱，而睾丸GCT标记物AFP、hCG、LDH和PLAP均为阴性结果。高达10%的成年患者出现乳腺发育。

诊断检查必须包括标记物、激素(至少是睾酮、LH和FSH；若无结论，还包括雌激素、雌二醇、孕酮和皮质醇)、睾丸超声、胸腹部CT。在超声上，可以观察到有高血管化清晰的微小低回声病灶，但是，形态多变，与GCTs难以区分。增强超声或增强MRI可提高诊断水平。在所有已发表的病例报告中，转移性肿瘤的比例不到10%。在三个长期随访系列中，83例(21.7%)中发现18例出现转移；最近发表的5项长期随访研究报告显示，156名患者中只有2例(1.3%)发生转移。

转移最常见于腹膜后淋巴结(60%)、肺部(38%)或肝脏(29%)。最近发表的一系列病例数据分析表明，年龄较大、肿瘤体积较大以及任何不利因素的存在都是危险因素。

9.3支持细胞肿瘤

9.3.1 流行病学

支持细胞瘤在睾丸肿瘤中占比不到1%，平均诊断年龄在45岁左右，20岁以下有零星病例。在少数情况下，这些发生在雄激素不敏感综合征和Peutz-Jeghers综合征患者中。

9.3.2支持细胞肿瘤的病理学

这些肿瘤边界清晰，呈黄色、黄褐色或白色，平均直径3.5厘米。显微镜下，细胞嗜酸性到苍白，细胞质呈空泡状。细胞核规则，有凹槽，可能有内含物。细胞排列为管状或实心状，可呈绳状或网状图案。间质有良好的毛细血管，但在某些情况下以硬化为主。细胞表达波形蛋白、细胞角蛋白、抑制素(40%)和蛋白S-100(30%)。恶性肿瘤的发生率在10%到22%之间。恶性支持肿瘤的迹象如下：

•大体积(> 5厘米)；

•有丝分裂活性增加(> 5/10hpf)；

•细胞核核仁多形性；

•坏死；

•血管侵犯。

9.3.2.1分类

分为三种亚型：

•经典型；

•大细胞钙化型；

•硬化型。

9.3.3诊断

患者表现为睾丸增大，或者在超声上偶然发现的。最典型的支持细胞肿瘤是单侧和单灶性的。虽然可能出现男性女乳症，但是激素紊乱是罕见的。睾丸肿瘤标志物AFP、hCG、LDH、PLAP均为阴性。诊断检查必须包括肿瘤标记物、激素(至少是睾酮、LH和FSH；如果没有结论，还包括雌激素、雌二醇、孕酮和皮质醇)、睾丸超声和胸腹部CT。支持细胞瘤在超声上通常是低回声的，但形态不同，因此与GCTs难以完全区分。由于钙化，只有大细胞钙化型具有特征性的高回声病灶。据报道在典型的支持细胞瘤中有12%出现转移。一般来说，这些病人年龄较大，肿瘤大都可以触摸到，并表现出不止一种恶性迹象。

大细胞钙化型多为年轻男性，并与遗传发育不良综合征有关(Carney 's complex和Peutz-Jeghers综合征)，或者40%的病例存在内分泌紊乱。44%的病例为双侧的，同步或异时，28%的病例表现为多发性，预后良好。

高达20%的大细胞钙化型是恶性的。有研究表明，辨别早发型和迟发型可能决定出现转移的不同风险(5.5%和23%)。

硬化型非常罕见，单侧，平均年龄在40岁左右，转移少见。

9.4间质细胞瘤和支持细胞瘤的治疗

无症状的小体积睾丸肿瘤经常被误认为是GCTs，因此进行了经腹股沟睾丸切除术。为了获得组织学诊断，强烈建议对超声检测到的不可触及的小的实质内病变进行器官保留手术。良性的组织学病变发生率高达80% 。当冰冻切片提示非精原细胞瘤时，可避免立即切除。无论冰冻切片还是石蜡切片，只要是GCT，如果对侧睾丸正常，建议切除睾丸。

如果早期诊断和治疗，可以看到支持细胞瘤的长期有利结果，及时肿瘤存在潜在的转移行为。在组织学表现为恶性的间质瘤中，尤其是老年患者，切除和早期RPLND可能是防止转移或在IIA期病例中实现长期治愈的一种选择。对于无高危特征的CS I期患者，预防性RPLND是不合理的。

转移到淋巴结、肺、肝或骨的肿瘤对化疗或放疗的反应不佳，生存率也很低。目前还没有针对这些患者的治疗建议。

9.5颗粒细胞瘤

这是一种罕见的肿瘤，有两种类型：幼年型和成人型。报告的病例不到100例，以幼年型为主。

•幼年型是良性的。它是最常见的先天性睾丸肿瘤，约占所有青春期前睾丸肿瘤的1-5%。囊性外观是该肿瘤类型的特征。

•成年型出现症状的平均年龄为45岁。典型的形态是均匀的，黄灰色肿瘤，在微滤泡和Call-Exner小体排列中具有带槽的细长细胞。

只有20%的颗粒细胞瘤是恶性。淋巴血管浸润、坏死、边界浸润和大小>4厘米有助于鉴别是否有侵袭性行为。有丝分裂计数各不相同，似乎不具有预后意义。

9.6泡膜细胞瘤/纤维瘤

这些肿瘤非常罕见，具有不同的组织学特征，如睾丸周围浸润极少，细胞丰富，有丝分裂率高。他们的免疫图谱是可变的，通常不能诊断。这些肿瘤似乎都是良性的。

9.7其他性索/性腺间质肿瘤

性脊髓/性腺间质肿瘤可能是不完全分化或混合型。对分化不完全的性索/性腺间质肿瘤的经验有限，无病例报告转移。在混合型肿瘤中，应报告所有的组织学成分。然而，临床行为最有可能反映了肿瘤的主要模式或最具侵袭性的成分。

9.8含有生殖细胞和性索/性腺间质的肿瘤(性腺母细胞瘤)

一些性发育障碍(DSD)患者存在性腺发育异常，生殖器不明确，GCTSs的风险增加。如果生殖细胞的排列呈嵌套式，而肿瘤的其余部分由性索/性腺间质组成，则使用性腺母细胞瘤这个术语。40%的病例出现双侧肿瘤。预后与生发成分的侵袭性生长有关。

在不同成分弥漫性排列的情况下，生发细胞的肿瘤性质存在一些疑问，一些作者认为生发细胞是被包裹的而不是肿瘤。

9.9睾丸的其他肿瘤

9.9.1卵巢上皮细胞型肿瘤

这些肿瘤类似于卵巢的上皮性肿瘤。可见囊性外观，偶有粘液物质。在显微镜下，其形态与卵巢亚型相同，其进展取决于不同卵巢上皮亚型。一些 Brenner型表现为恶性。

9.9.2睾丸网及集合系统肿瘤

这种肿瘤非常罕见。良性(腺瘤)和恶性(腺癌)均有报道，恶性腺癌现局部生长，一年内死亡率高达40%。

9.9.3非特异性间质肿瘤(良性和恶性)

这种肿瘤非常罕见的，其诊断、预后和治疗与软组织肉瘤类似。