【EAU2020】统筹兼顾—从TITAN研究进展看阿帕他胺治疗新诊及原发进展性mHSPC患者的疗效和安全性

TITAN研究是一项多中心、随机、双盲、对照、前瞻性全球Ⅲ期临床研究，旨在探索阿帕他胺+ADT与安慰剂+ADT治疗mHSPC患者的疗效和安全性。该研究的中期结果显示，阿帕他胺+ADT较安慰剂+ADT能够显著改善mHSPC患者的影像学无进展生存（rPFS）（HR，0.48%；95% CI， 0.39-0.60；P<0.001）和总生存（OS）（HR，0.67；95%CI，0.51-0.89；P=0.05）1。

此次深入分析旨在对TITAN研究中新诊mHSPC患者（D1）和原发进展mHSPC患者（D0）使用阿帕他胺+ADT治疗的疗效和安全性进行评估2。在这项TITAN (N=1052)的深入分析中，对患者进行分层，分为新诊断的mHSPC（D1）和原发进展的mHSPC（D0），并评估两组的基线(BL)特征、疗效（rPFS、OS、PSA进展)和安全性。

患者的基线情况如下：最初诊断时，有144名患者是D0 (APA, n=85;安慰剂, n=59)， 852名患者是D1 (APA, n=411; 安慰剂 n=441)。两组基线相比，D0组较D1组的亚裔患者少、基线PSA水平低、Gleason≥8的比例低、有过化疗史的患者比例少，除此之外，两组的其他基线特征相似(表1)。

该分析的结果显示，中位随访22.7个月，与安慰剂相比，在两个亚组中阿帕他胺+ADT显著改善了患者的OS，降低了患者的死亡风险（图2）。同时，阿帕他胺+ADT还能够显著改善影像学进展风险 (图3)。

无论D0亚组还是D1亚组，阿帕他胺+ADT较安慰剂+ADT也显著降低了患者的PSA进展风险（表2）(D0: HR, 0.26 [0.13-0.50])，P<0.0001;  D1: HR, 0.26 [0.20-0.33]，P<0.0001)。另外，阿帕他胺组的PSA下降≥50%（PSA50）和PSA下降≥90%（PSA90）患者比例显著高于安慰剂组，且阿帕他胺组有更短的达到PSA50、PSA90的时间。

在D0和D1亚组中，阿帕他胺组和安慰剂组患者中的不良反应发生率是相似的。3-4级不良事件发生率，D0组中阿帕他胺+ADT vs 安慰剂+ADT为38.1%  vs 39%；D1组中阿帕他胺+ADT vs 安慰剂+ADT为42.6% vs 41.5%(183/441)。（表3）

以上的结果显示，在TITAN研究中，与安慰剂相比，阿帕他胺治疗D0和D1的患者都能显著改善rPFS、OS和PSA的进展，而且，两个亚组阿帕他胺的安全性与总体人群是一致的。这些结果表明对于mHSPC患者，无论诊断时是D0还是D1，阿帕他胺+ADT较安慰剂+ADT都能够使患者有显著获益。

阿帕他胺是新型雄激素受体抑制剂，它有三重作用机制有效延缓前列腺癌的进展3：①阻断雄激素与雄激素受体的结合；②阻断活化雄激素受体的核转运，③阻断雄激素受体与DNA的结合从而阻断雄激素受体介导的转录（图4）。而且，阿帕他胺的雄激素受体亲和力是比卡鲁胺的7-10倍，是恩扎卢胺的5-8倍3。

阿帕他胺的一项全球多中心Ⅲ期临床研究--SPARTAN研究，该研究显示阿帕他胺+ADT较安慰剂+ADT能够显著延长高危NM-CRPC的无转移生存期（MFS）和总生存期 （OS）4。基于阿帕他胺显著的临床疗效和良好的耐受性，FDA于2018年批准阿帕他胺治疗高危NM-CRPC，并成为各大国际指南的标准治疗方案，且该适应症在2019年9月份在国内获批，为中国NM-CRPC的患者提供了更优的治疗选择。

阿帕他胺治疗mHSPC的疗效和安全性如何呢？

mHSPC患者来源分为两部分：新诊断的mHSPC和原发进展的mHSPC。研究显示，新诊断mHSPC较原发进展mHSPC的预后差。那么，阿帕他胺治疗新诊mHSPC和原发进展mHSPC的疗效和安全性如何呢？

今年的EAU大会报道了TITAN研究中对于阿帕他胺+ADT治疗新诊mHSPC和原发进展mHSPC患者的疗效和安全性的分析结果。

TITAN研究，纳入了更广泛的患者人群，包括高低肿瘤负荷、高低危风险、有过局部治疗、有过化疗史等几乎所有的mHSPC患者，且亚组分析显示，无论患者基线PSA水平，Gleason评分，肿瘤负荷高低，无论患者既往是否接受过化疗，阿帕他胺均展现出稳定的rPFS获益1。（图5）

该研究的深入分析结果显示：与安慰剂相比，无论是新诊的mHSPC患者还是原发进展的mHSPC的患者，阿帕他胺治疗显著改善了rPFS、OS和PSA的进展，而且，两个亚组阿帕他胺的安全性与总体人群是一致的。这些结果表明对于mHSPC患者，无论是新诊的mHSPC还是原发进展的mHSPC， APA+ADT较安慰剂+ADT都能够使患者有显著获益2。

继2018年阿帕他胺的NM-CRPC适应症获批之后，阿帕他胺凭借其在全球Ⅲ期临床试验——TITAN研究中为患者带来的极大的生存获益的结果，获得了美国FDA批准应用于mHSPC的治疗，国内已进入PR（priority review）审评名单，预计会在今年获得批准。

综上所述，阿帕他胺适用于mHSPC的整体患者人群，且无论患者基线PSA水平，Gleason评分，肿瘤负荷高低，无论患者既往是否接受过化疗，无论新诊还是原发进展的mHSPC，阿帕他胺均能使患者显著获益。

因此，阿帕他胺有更广泛的患者人群以及更好的安全性，必将成为mHSPC的标准治疗方案之一。