【聚焦前腺】持之以恒—前列腺癌治疗过程中的睾酮管理
睾酮是男性体内最主要的雄激素，男性 90%的睾酮产生于睾丸小叶曲细精管之间的间质细胞; 此外，肾上腺分泌少量睾酮，约占5~10%。而在前列腺癌患者中，肿瘤细胞也会分泌少量的睾酮。睾酮在血浆中以结合和游离两种形式存在。结合形式 : 44%~60%的睾酮与性激素结合蛋白结合，38%~54%与白蛋白及其他蛋白结合；游离睾酮 (free testosterone) : 占总睾酮的1%一3%，是体内发挥生物生作用的主要形式[2]。临床上对于睾酮的检测一般是指检测血清总睾酮(total testosterone)水平。睾酮可直接与前列腺组织中的睾酮受体结合，或者经5α-还原酶作用先变为双氢睾酮，再与睾酮受体结合，发挥调节前列腺生长与功能的作用[3]。
睾酮与前列腺癌发病风险的确切关系尚不明确，但与前列腺癌的进展风险密切相关。有研究表明，睾酮的浓度越高，前列腺癌肿瘤细胞的迁移和侵袭能力越强（图1）[4]，前列腺癌转移灶中的雄激素合成关键酶CYP17的表达量是原发灶的17倍，而转移灶的雄激素水平是原发灶的3倍以上[5]。而基线及接受ADT治疗后的睾酮水平，与患者的预后及疗效密切相关：术前血清睾酮≤300ng/dl及＞500ng/dl的患者更易发生生化复发[6,7]；在mHSPC患者接受ADT治疗前，较低的睾酮水平是患者进展为CRPC的重要预测因子；在接受ADT治疗后，睾酮水平较低的患者进展为CRPC的时间延长[8]；而在CRPC阶段，维持睾酮的去势水平亦可使患者获得更长的生存期[9]。因此，最大限度的降低睾酮的浓度是治疗转移性前列腺癌的关键。
图1：雄激素作用下的肿瘤细胞异性和侵袭力变化
2. 睾酮管理方式
国内外指南均推荐应用黄体生成素释放激素(luteinizing hormone releasing homone，LHRH)类似物为ADT治疗的主要方法，ADT的基本治疗目标是使患者达到去势水平，即血清睾酮≤50ng/dl。目前常用的LHRH类似物如戈舍瑞林可使大部分的前列腺癌患者睾酮水平降至去势水平。尽管ADT对于转移性激素敏感性前列腺癌的初始治疗效果良好，但几乎所有的患者在ADT治疗一段时间后都会发生疾病进展，约1-2年就会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌[10]。研究显示，在接受传统去势治疗后，前列腺癌患者体内仍有一定程度的睾酮残留[11]。这是因为无论是药物去势还是手术去势，都只能抑制睾丸来源的雄激素，不能抑制肾上腺和肿瘤细胞来源的雄激素，为前列腺癌疾病进展留下了隐患。因此，单纯ADT治疗对于转移性前列腺癌患者而言并不足够。
在ADT治疗的基础上联合其他的治疗方案，是目前转移性前列腺癌治疗的主流推荐（图2）[12]。阿比特龙是雄激素合成途中的关键酶CYP17的抑制剂，可以同时阻断睾丸、肾上腺及肿瘤细胞三个来源的睾酮[13]。研究显示，阿比特龙可快速将患者血液和骨髓中的睾酮降至检测下限[14]，持续维持至治疗结束，最大限度的降低睾酮的浓度，提高患者获益。LATITUDE研究显示[15]，阿比特龙联合ADT用于高危mHSPC患者中位生存期可达53.3个月，死亡风险较单纯ADT组降低34%；COU-AA-302研究也显示[16]，阿比特龙联合ADT用于未接受过化疗的mCRPC患者，死亡风险较单纯ADT下降了19%（34.7个月 vs 30.3个月），各大国际指南都将ADT联合阿比特龙作为mHSPC及mCRPC的一类治疗推荐[12, 17]。
3. 国际指南对于睾酮监测的建议
EAU及NCCN指南并未对睾酮检测的周期及节点作详细说明，但都指出血清睾酮是药物去势治疗后的必要检测指标，部分患者在接受药物去势时睾酮水平＜20ng/dl，大部分患者睾酮水平＜50ng/dl，小部分患者去势失败。可在治疗后3-6个月进行检测以了解患者的去势水平，若未达到去势标准，则用换用另一种雄激素抑制药物，并且可同时行血清PSA检测，以判断前列腺癌是否存在去势抵抗或疾病进展[17]。
2017年发布的《前列腺癌睾酮管理中国专家共识》中对睾酮的监测周期有了明确建议[18]。共识建议：在各种治疗前，应当了解基线睾酮水平，预测患者预后；激素敏感阶段接受内分泌治疗的患者应在前6个月每个月检测一次睾酮水平，以确定睾酮水平是否达到去势治疗目标，如病情稳定，可延长监测周期至3-6个月；在CRPC阶段可每个月或3-6个月监测睾酮水平，确保患者维持去势状态，从而获得更长的生存期。临床医生也应该关注及规范前列腺癌患者的睾酮管理及监测，建立起睾酮的科学管理模式，使患者获益最大化。
前列腺癌是男性泌尿领域发病率最高的肿瘤，且大多数患者确诊较晚。而ADT疗法仍是前列腺癌治疗的基石，其治疗的主要目标就是降低患者的睾酮水平、抑制肿瘤的进展。因此，在临床实践中应当注重对睾酮的管理与监测，这对前列腺癌的内分泌治疗具有重要意义。但实际上很多专家都更关注PSA，对睾酮监测的关注度还不够。临床上也越来越重视前列腺癌内分泌治疗的全程管理，而睾酮监测是前列腺癌全程管理的重要环节。因此应当更加重视睾酮的监测与管理，这有助于去势治疗更好地发挥作用，更利于指导前列腺癌的治疗方案，降低治疗失败的风险，有效延长患者的生存时间。
目前已有越来越多的文献证明在治疗过程中睾酮水平越低，患者的预后越好。研究表明，在肿瘤已转移的情况下，睾酮值水平介于20-50ng/dl之间的患者比睾酮值＜20ng/dl的患者的预后更差[19]。EAU指南曾提出是否应将睾酮＜20ng/dl作为判断去势水平的标准，但鉴于目前没有足够的高级别循证医学证据支持，各大指南仍沿用了睾酮水平＜50ng/dl作为去势标准。而在2017年《前列腺癌睾酮管理中国专家共识》中推荐将睾酮水平20ng/dl作为判断前列腺癌治疗预后及生存获益的观察点[18]。一项真实世界的研究数据表明，单用传统ADT治疗新诊断的mHSPC患者，在治疗6个月后，患者中位睾酮水平为29ng/dl，平均值则为40ng/dl[20]，而联用阿比特龙则可使患者的睾酮水平降到不可测水平，且能持续到治疗结束。从LATITUDE，COU-AA-301和COU-AA-302研究最终数据也可看出阿比特龙治疗高危mHSPC和mCRPC的效果均显著优于传统内分泌治疗[15, 16, 21]，因此，注重前列腺癌的睾酮管理与监测，可帮助临床医生更准确地决策出更优的治疗方案，最终使患者的获益最大化。
孙羿 教授
医学博士，主任医师，硕士研究生导师，陕西省人民医院泌尿外科病院副主任。
西安市医学泌尿外科学会副主任委员，中华医学会陕西省泌尿外科学会委员，中华医学会陕西省男科学会委员，陕西省性学会医学专业委员会副主任委员，陕西省保健学会泌尿生殖专业委员会常委，陕西省康复学会泌尿外科分会常委，西安市医学会盆地疾病专业委员会常委，全国卫生产业企业管理协会转化医学产业分会尿路结石防治专家委员会委员，国际尿石症联盟委员，《现代泌尿外科杂志》青年编委。
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