【探界说】第三期|免疫肿瘤理论：免疫治疗的基础

2013年两位资深肿瘤免疫学专家Ira Mellman和Daniel S. Chen在immunity杂志首次发表肿瘤免疫循环过程，并成为研究肿瘤免疫学的思维框架，文章中将免疫系统消灭肿瘤细胞的过程分为七个步骤（图1）：

1）肿瘤细胞死亡并释放肿瘤特异抗原；

2）抗原呈递细胞摄取并处理肿瘤新抗原；

3）抗原呈递细胞进入淋巴结激活T细胞；

4）激活的T细胞离开淋巴结进入循环系统；

5）T细胞穿过血管壁浸润到肿瘤微环境；

6）T细胞通过特异性受体识别肿瘤细胞；

7）肿瘤细胞被T细胞识别并溶解消灭。

图2 肿瘤免疫循环的刺激和抑制因素

上述每个步骤都有相应的刺激和抑制因素，使免疫系统的活化保持正常（图2）。我们熟悉的免疫检查点如CTLA-4和PD-1/PD-L1是免疫过程中的抑制因素，其中PD-L1 表达于肿瘤细胞（TC）与肿瘤浸润免疫细胞（IC）表面，与受体PD-1结合抑制T细胞活性，从而抑制免疫系统抗肿瘤功能。

图3 肿瘤免疫循环的可能治疗方案

以上每个步骤都可以通过作用于刺激因素或抑制因素而影响肿瘤免疫循环（图3），比如解除免疫屏蔽（免疫检查点抑制剂治疗）、强化抗原呈递细胞功能、体外扩增改造后的特异性T细胞并回输，促进效应T细胞和巨噬细胞功能等。

目前共有5个PD-1/PD-L1抑制剂被FDA批准上市，并已全部获得mUBC适应症，推动了晚期膀胱癌的治疗进步（图4）。