大家泌谈 | 前列腺癌内分泌治疗新选择—GnRH拮抗剂

来自浙江大学医学院附属第一医院汪朔主任为大家分享有关前列腺癌内分泌治疗新选择—GnRH拮抗剂的相关知识。

促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH,也称为LHRH) 是下丘脑分泌的肽类物质，是神经、免疫、内分泌三大调节系统相互联系的重要信号分子，对生殖调控具有重要意义。GnRH的半衰期不到10分钟，于19世纪70年代被分离出来，通过将 GnRH 具有药理活性的氨基酸进行置换或者去除，可得到一些化学结构与GnRH相似的化合物，显著延长其半衰期，统称为GnRH类似物，依据它们与垂体促性腺激素释放激素受体的作用性质而分为GnRH激动剂与GnRH拮抗剂。

GnRH 受体在体内分布广泛，目前已在多种垂体外组织如子官内膜、卵巢、乳腺、前列腺以及血液单核细胞中发现 GnRH-R mRNA，因而 GnRH 拮抗剂可用于治疗各类性激素相关疾病。但由于 GnRH 拮抗剂存在溶解度低、易形成凝胶及组胺释放活性缺陷，其临床开发较为缓慢²。

随着对天然氨基酸修饰技术的进步，上述缺陷得以克服，新的GnRH拮抗剂已逐渐克服注射部位过敏等不良事件，逐步应用于临床。目前GnRH拮抗剂的临床应用主要分为以下几类：

1、前列腺癌：前列腺癌激素治疗为前列腺雄激素去除治疗/内分泌治疗手段中的药物去势治疗，是进展性前列腺癌和转移性前列腺癌的标准治疗方式，GnRH 拮抗剂为主要激素药物之一³。

2、辅助生殖技术：GnRH拮抗剂已成熟应用于辅助生殖过程的卵巢刺激，提高体外受精-胚胎移植（In vitro fertilization - embryo transfer，IVF-ET）的成功率。

3、激素相关妇科疾病：子宫肌瘤、子宫内膜异位症、功能性子宫出血、多囊卵巢综合征等疾病进展依赖于性激素的作用，在治疗中使用GnRH拮抗剂调节患者激素水平⁴。

4、其他探索：乳腺癌：GnRH拮抗剂有效抑制乳腺癌上皮细胞的生长，可作为绝经前恶性乳腺肿瘤的二线用药；卵巢癌/子宫内膜癌：有体外实验研究发现 GnRH 拮抗剂能够抑制卵巢癌及子宫内膜癌细胞的增殖；化疗保护：用于肿瘤化疗时对性腺（卵巢）的保护。

阿巴瑞克（Abarelix）

2003年美国食品药品监督管理局（FDA）批准其进入市场，是第一个获批用于治疗晚期前列腺癌的 GnRH 拮抗剂，虽然其能有效降低血清睾酮水平，但因组胺释放引起的超敏不良反应率高（1.1%），2005 年被 FDA 撤出美国市场，目前仅部分欧洲国家仍在使用，未进入中国市场。阿巴瑞克分子结构的第1～3位疏水N末端与6～8位亲水C末端被认为与释放组胺及严重过敏反应有关，因而新一代GnRH拮抗剂在结构上进行改进, 对5, 6, 8位氨基酸进行适当取代，减少该不良反应⁶。

地加瑞克（Degarelix）

2008年FDA批准的最新一代GnRH 拮抗剂，在其分子的5,6位并入了P-脲基苯丙氨酸,使药物作用时间延长并且避免了组胺释放及系统过敏等不良反应。临床有效性、安全性、长期用药可行性均得到多个研究证实；间歇性去势治疗的 PSA 复燃周期与 GnRH  激动剂类似，是目前应用最广的GnRH拮抗剂。