【聚焦前腺】旧瓶新酒—前列腺癌内分泌联合治疗的回顾与展望

虽然各大权威指南已经对于mHSPC一线推荐新型内分泌联合治疗，但我们的临床实践往往落后于专业规范。多中心前瞻性队列研究（UFO）中国前列腺癌亚组分析结果显示，目前mHSPC患者中仍有56.5%患者采用传统联合雄激素阻断方案（combined androgen blockage，CAB）治疗，13.1%的患者使用单纯ADT治疗。^[3]借此机会，我们来回顾下传统CAB治疗的发展历史、以及新型CAB治疗的进展，明晰CAB治疗挑战与机遇，进而规范前列腺癌的诊断治疗，给广大前列腺癌患者带来更长期明确的获益。

健康人体内的雄激素内分泌合成来源于两种途径：垂体-睾丸及垂体-肾上腺。而单纯ADT作为内分泌治疗的基石，仅能仅能阻断睾丸来源雄激素产生的雄激素，但无法抑制垂体-肾上腺轴来源的雄激素及其衍生物的分泌。因此，联合雄激素阻断方案（combined androgen blockage, CAB）应运而生。相比单纯ADT方案，在AR轴仍处于“雄激素依赖阶段”时，加用一种AR抑制剂，可能更大限度阻断多个来源的雄激素作用，从而进一步发挥癌细胞的增殖抑制作用。^[4]

首个雄激素联合阻断方案（maximumandrogen blockage, MAB）的随机双盲对照研究发表在新英格兰杂志上。该研究纳入了603例确诊为远处转移的前列腺癌患者，分别采用LHRH激动剂+安慰剂（对照组）和LHRH激动剂+氟他胺（试验组）治疗。结果显示，LHRH激动剂+氟他胺组中位OS为35.6个月,LHRH激动剂+安慰剂中位OS为26.3个月,两组间有显著性差异。这是首次在大规模临床研究中证实雄激素联合阻断方案的有效性。^[5]

Urology上发表了比卡鲁胺+LHRH激动剂与氟他胺+ LHRH激动剂这两种联合阻断方案治疗mPC的头对头对比方案，这是迄今为止唯一一个比卡鲁胺与氟他胺联合方案的随机双盲对照研究，也是“CAB（combined androgen blockage）”描述首次出现在大型临床研究报道中。该研究显示，氟他胺组中位OS为148周,比卡鲁胺组中位OS为180周, HR 0.87 (95%CI 0.72-1.05)，两组间有差异趋势但无统计学差异。^[6]这两个研究奠定了CAB方案在mPC治疗领域的地位，此后并在更广阔的晚期前列腺癌领域进一步探索。

PCTCG荟萃分析共纳入了20项随机研究、6500例晚期前列腺癌患者，旨在分析CAB方案与单纯ADT治疗方案的长期生存获益差异。结果显示，相比于单纯ADT治疗，CAB治疗5年绝对生存率提高1.8% （CAB组 25.4% vs. ADT组23.6%）。但值得注意的是，该研究分析人群为晚期前列腺癌，而非单纯转移性前列腺癌患者。且其CAB方案中AR抑制剂选择的药物尼仅包括尼鲁米特、氟他胺和醋酸环丙孕酮，而没有比卡鲁胺相关数据的分析。纵观整个PCTCG的10年分析，我们还可以发现，CAB方案的前2年生存获益几乎为0，其10年生存率的获益仅0.7%。因此，对于晚期前列腺癌患者，长期应用传统CAB治疗的生存获益较为微弱。^[7]

首个亚洲人群的CAB治疗的随机双盲对照研究2009年发表在BJUINTERNATIONAL上。该研究纳入了203例组织学确诊为晚期前列腺癌的日本患者，分别接受单纯ADT治疗和ADT+比卡鲁胺80mg/d联合治疗，其主要研究终点为OS。结果显示，CAB方案较单纯去势治疗可显著延长OS（p=0.0425）。而对患者进一步亚组分析发现，相比单纯ADT治疗，CAB方案对转移性前列腺癌人群无生存获益，但对局部晚期/淋巴结转移的患者可显著延长OS。这提示我们，不同危险程度的患者，对CAB治疗的疗效应答可能不同。^[8]

研究纳入了722例组织学确诊为晚期前列腺癌的患者，分别接受单纯ADT治疗和ADT+比卡鲁胺/氟他胺联合治疗，研究终点为OS、PFS、毒性反应等。结果发现，ADT+比卡鲁胺/氟他胺联合治疗组中位PFS为49.39个月，单纯ADT组的中位PFS为44.30个月，两组间有统计学差异（p=0.037）。但联合治疗组的中位OS为61.23个月，而单纯ADT的中位OS为61.45个月，无统计学差异（p=0.092）。这说明CAB治疗可以延缓晚期前列腺癌患者的疾病进展，但却不一定对其长远OS有显著获益。^[9]

TITAN研究是一项随机双盲对照研究，共入组了1052例mHSPC患者，分别接受阿帕他胺+ADT 方案或安慰剂+ADT 方案，其研究的双主要终点分别为无影像学进展生存期rPFS和总生存期OS。结果显示，阿帕他胺组和对照组的2年无影像学进展比例分别为 68.2% 和 47.5%。阿帕他胺降低了患者52% 的影像学进展风险（HR 0.48, 95%CI 0.39-0.60, P＜0.001）。阿帕他胺组2年总生存率（82.4%）高于对照组（73.5%）。与对照组相比，阿帕他胺显著降低患者 33% 的死亡风险（HR 0.67, 95% CI, 0.51-0.89, P=0.005）。^[10]

ENZAMET研究目的是评估mHSPC患者在标准治疗基础上加入恩扎卢胺或非甾体抗雄激素（NSAA：比卡鲁胺、尼鲁米特或氟他胺）的影响。研究将mHSPC患者按1:1比例分配，随机接受TS （睾酮抑制）联合恩扎卢胺或NSAA治疗。按肿瘤范围、早期DOC的应用、抗再吸收治疗、合并症得分(ACE-27) 以及研究地点进行分层。共纳入1125例患者，其研究终点为OS。中期分析发现，恩扎卢胺组的3年OS率为80%，而NSAA组的则为72%。与NSAA相比，恩扎卢胺组组的总体死亡风险下降33%，且有显著统计学差异（HR=0.67, 95%CI: 0.52-0.86）。^[11]

单纯ADT治疗在晚期前列腺癌内分泌治疗中的基石地位无可撼动，但其无法完全清除血清睾酮，且不能切断睾丸外的所有的雄激素生成途径，给前列腺癌的疾病进展留下后患。而在ADT基础上加用一种AR抑制剂的内分泌联合治疗，可以更大限度地阻断多个来源的雄激素作用，进而能发挥更强效的肿瘤抑制作用。自1989年首个内分泌联合治疗的RCT研究发表，CAB方案，特别是ADT联合比卡鲁胺/氟他胺方案，就成为了晚期前列腺癌治疗的重要手段之一，能给患者的长期生存带来一定的获益。

但当我们对传统CAB治疗的相关研究进行梳理时，可以发现CAB治疗转移性前列腺癌的循证证据尚有许多欠缺：1）目前研究人群多为晚期前列腺癌，缺乏足够权威的转移性前列腺癌患者的有效数据。根据2020年EAU指南的描述，晚期前列腺癌包括T3-4、淋巴结转移、远处转移等各种类型，其人群范围更为广泛。2）当把晚期前列腺癌进一步细分为局部晚期/淋巴结转移和远处转移两类人群时，传统CAB治疗对局晚/淋巴结转移患者有明显获益，但对转移性前列腺癌却疗效不明显。3）虽然PCTCG荟萃分析认为传统CAB可以带来晚期前列腺癌患者的生存获益，但该荟萃分析中却没有比卡鲁胺的相关研究。考虑到我国目前仍有相当比例的ADT+比卡鲁胺应用人群，所以ADT+比卡鲁胺的真实疗效仍需进一步的研究来验证。

在前列腺癌治疗日新月异的今天，我们对抗癌药物的治疗期望也不断提高。传统CAB虽有一定的疗效获益，但其真实效果存疑，也越来越难以满足日益提高的患者期望。以阿帕他胺、恩扎卢胺为代表的新型CAB方案，也成为了mHSPC治疗的新趋势。相比传统AR抑制剂比卡鲁胺，阿帕他胺具有更高的AR亲和力。同时不仅可以阻断雄激素与AR的结合，还能有效阻断AR复合体的核转运及其与DNA的结合，从而达到更强效彻底的联合阻断效果。TITAN研究也证实，相比单纯ADT治疗，阿帕他胺联合ADT的新型CAB方案，可以带来更为显著的生存获益和无事件进展风险。而ENZAMET研究更是新旧CAB方案的典型比较，也进一步证实了新型CAB方案的生存获益优势。随着阿帕他胺、恩扎卢胺等新药的上市，mHSPC的药物治疗有多了新的有效武器。也期待这些新药能及时进入医保报销，助力新型CAB方案也会广泛普及，给更多的患者带来长久稳定的生存获益。