大家泌谈 | 前列腺癌骨转移患者内分泌治疗的优化方案
来自北京大学第三医院的刘承教授为大家分享前列腺癌骨转移患者内分泌治疗的优化方案。
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一。2018年，全世界范围内前列腺癌的发病率仅次于肺癌，为7.1/105，是男性第二高发癌症；其死亡率位居男性癌症死因的第7位，为3.8/105[1]。在中国，2015年的统计数据显示：前列腺癌的人口标化发病率为 6.47/105，标化死亡率为 2.65/105[2]。虽然中国前列腺癌的发病率相对低一些，但近年来随着人口老龄化、经济水平的提高和人们饮食习惯的改变，其发病率呈逐年上升的趋势。
前列腺癌易发生远处转移，其中以骨转移最为常见，约90%的转移患者发生骨转移[3]。患者一旦发生骨转移，常伴有严重的并发症，如高钙血症、骨痛、病理性骨折和硬膜外脊髓压迫，还会造成截瘫和肢体活动障碍等，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命[4]。因此对于前列腺癌的治疗需特别关注骨转移。
内分泌治疗是局部晚期前列腺癌和转移性前列腺癌的标准治疗方式之一，常用药物为促性腺激素释放激素 (GnRH)激动剂或拮抗剂[5]，那它们对患者的骨转移有什么影响呢？
《中国前列腺癌药物去势治疗专家共识(2016)》、《EAU/EANM/ESTRO/ESUR/SIOG指南：前列腺癌(2019)》指出：患者初次使用GnRH激动剂治疗时，可能会引起黄体生成素、卵泡刺激素的短暂升高，进而引起睾酮水平升高，导致患者出现骨痛加重、脊髓压迫等症状[5,6]。对于前列腺较大、有骨痛症状的患者，需要警惕以上情况的发生[5]；使用抗雄激素治疗可以降低临床点火效应的发生率，但并不能完全消除风险[6]。
GnRH拮抗剂类药物，因其在垂体竞争性地结合GnRH受体，直接导致LH和FSH减少，避免了 GnRH激动剂和卵泡刺激素介导的癌性骨代谢所造成的进一步骨破坏风险，对有脊髓压迫的患者，双侧睾丸切除术或GnRH拮抗剂是首选[6]。
一项荟萃分析比较地加瑞克（GnRH拮抗剂）相对于激动剂治疗前列腺癌的疗效与安全性。共纳入5项3或3b期前瞻性临床试验，共计1925例前列腺癌患者，随机接受地加瑞克(n = 1266)、GnRH激动剂(n = 658)治疗3个月或12个月。分析结果显示，与接受GnRH激动剂治疗的患者相比，接受地加瑞克治疗患者出现肌骨关节相关体征和症状(主要为关节痛)较少(HR: 0.64；p = 0.041)[7]。
一项回顾性研究纳入2007年1月~2016年12月间前列腺特异性抗原（PSA）≥50ng / mL 的前列腺患者84例，34例患者接受GnRH拮抗剂，50例患者接受GnRH激动剂治疗，所有患者均同时接受抗雄激素治疗。对两组患者中伴有骨转移的患者进行亚组分析，结果显示：接受抗雄 + GnRH拮抗剂治疗患者（n=18）的PSA无进展生存期（PSA-PFS）和总生存期（OS）均优于接受显著接受抗雄+ GnRH激动剂治疗患者（n=26），P值分别为0.03和0.04。对于超过6个骨转移（疾病程度(EOD)2-4级）的患者， 抗雄+ GnRH拮抗剂治疗相对于抗雄+ GnRH激动剂，显著延长患者的PSA-PFS（P＜0.01）[8]。
S-ALP升高往往与骨转移相关。一项Ⅲ期随机试验（CS21），纳入610名前列腺癌患者，随机分为3组，分别接受：第一个月地加瑞克皮下注射240 mg，之后每月80 mg或160 mg维持剂量治疗，或肌内注射激动剂7.5mg/月治疗，治疗时间为一年。基线人口统计学资料显示：转移性患者的基线S-ALP水平较高（其中转移性疾病且血红蛋白水平<13g/dL患者的S-ALP水平最高）。经过治疗：①转移性疾病患者，在初始峰值后，接受地加瑞克治疗的患者S-ALP水平被抑制在基线以下，而接受激动剂治疗的患者S-ALP水平高于激动剂组。②激动剂治疗患者后期S-ALP水平上升，而地加瑞克治疗患者则未出现该现象。即前列腺癌患者接受地加瑞克1年治疗，较GnRH激动剂治疗显著降低血浆碱性磷酸酶（S-ALP）。与GnRH激动剂相比，地加瑞克更好的控制S-ALP，并可能延长骨转移的控制时间[9]。
综上，相对于GnRH激动剂，地加瑞克更好的控制S-ALP，延长骨转移患者无进展生存期（PSA-PFS）和总生存期（OS），减少患者的骨痛症状。
参考文献：
[1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394-424.
[2] 孙可欣，郑荣寿，张思维，等. 2015年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析. 中国肿瘤, 2019, 28(1):1-11.
[3] Briganti A, Suardi N, Gallina A, et al. Predicting the risk of bone metastasis in prostate cancer. Cancer Treatment Reviews, 2014, 40(1):3-11.
[4] Tsuzuki S, Park S H, Eber M R, et al. Skeletal complications in cancer patients with bone metastases. International Journal of Urology, 2016, 23(10):825-832.
[5] 中华医学会泌尿外科学分会, 中国前列腺癌联盟. 中国前列腺癌药物去势治疗专家共识. 中华泌尿外科杂志, 2016, 37(7):481-484.
[6] N. Mottet, R.C.N. van den Bergh, E. Briers, et al. EAU - EANM - ESTRO - ESUR - SIOG Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology 2019
[7] Klotz L, Miller K, Crawford E D, et al. Disease Control Outcomes from Analysis of Pooled Individual Patient Data from Five Comparative Randomised Clinical Trials of Degarelix Versus Luteinising Hormone-releasing Hormone Agonists. European Urology, 2014, 66(6):1101-1108.
[8] Takeshi K, Sayo S. Usefulness of combined androgen blockade therapy with gonadotropin-releasing hormone antagonist for bone metastatic prostate cancer with pretreatment prostate-specific antigen level ≥ 50 ng/mL. BMC Cancer, 2018, 18(1):619.
[9] Schröder FH, Tombal B, Miller K, et al. Changes in alkaline phosphatase levels in patients with prostate cancer receiving degarelix or leuprolide: results from a 12-month, comparative, phase III study. BJU Int. 2010 Jul;106(2):182-7.