大家泌谈 | 既往心血管病史前列腺癌患者的内分泌治疗优化方案
来自河南省肿瘤医院的杨铁军教授为大家分享既往心血管病史前列腺癌患者的内分泌治疗优化方案。
2015年流行病学数据显示，男性恶性肿瘤中前列腺癌排第六位，发病率 10.23/10万1。我国由于筛查范围有限，早期诊断率仅31%，大部分确诊患者为局部晚期或转移2。局部晚期或转移前列腺癌治疗以雄激素剥夺治疗 (ADT) 为主。
前列腺癌发病率随年龄而增长，高发年龄为 65～80岁。瑞典登记数据显示，30% 前列腺癌患者合并心脑血管疾病(CVD)3。2006年EORTC30891研究发现，CVD已成前列腺癌第二大死因4。2013年一项研究显示，CVD死亡率基本与前列腺癌特异性死亡率持平，甚至超过前列腺癌特异性死亡5。
基础研究发现，睾酮缺乏会导致机体功能和性功能障碍，如骨密度降低、糖耐量异常、脂肪增加、促炎症因子分泌增加而抗炎症因子分泌减少。睾酮缺乏导致机体代谢功能改变，从而诱发糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、心梗等事件的发生6。观察性研究数据结果显示，相较非ADT，GnRH激动剂会增加糖尿病、冠心病、心梗、心源性猝死的发生风险。高发时期一般在GnRH激动剂治疗5-12月7。因此，美国FDA在2010年提出GnRH激动剂药品标签上需添加新的安全性信息以警告患者，ADT治疗会导致糖尿病和某些心血管疾病的风险增加。
GnRH激动剂与GnRH受体结合时，会刺激垂体释放黄体生成素(LH)，促使睾酮先激增再缓慢下降。研究认为，睾酮激增导致肿瘤体积迅速增加，肿瘤负担加重引起高凝状态，诱发心血管事件发生8。
动物实验发现，动脉粥样硬化斑块中有GnRH受体的表达，而表达细胞主要是T细胞和部分巨噬细胞9。众所周知，T细胞和巨噬细胞是动脉粥样硬化胶原代谢关键驱动因子。GnRH激动剂与T细胞上的GnRH受体结合后，会激活T细胞GnRH信号转导，从而促使T细胞增殖和IL-2γ受体表达，导致斑块坏死、不稳定，从而诱发心血管事件发生10。
另外，GnRH激动剂抑制卵泡刺激素(FSH)水平有限(仅55%)，众多基础研究发现，FSH与炎症、胰岛素抵抗、活性氧形成和脂肪细胞重排密切相关。FSH与FSH受体结合会刺激炎症因子分泌增加、脂肪重排，从而诱发动脉粥样硬化、冠心病和心梗等CVD事件的发生6。动物研究也证实，GnRH激动剂会增加动脉粥样斑块的形成，而加入FSH中和剂，动脉粥样硬化斑块不稳定性降低，斑块体积减小11。
一项纳入6项随机对照研究2328例前列腺癌患者的汇总分析发现，相较GnRH激动剂，GnRH拮抗剂（地加瑞克）可降低CVD事件的发生风险，尤其是既往心血管病史患者12。2019年最新发表的一篇前瞻性临床研究证实，既往心血管史患者，使用GnRH激动剂治疗一年后，主要心脑血管事件如死亡、心梗、脑血管病、行冠脉支架置入术等事件的发生率为20.5%，而地加瑞克发生率为2.4%，绝对风险降低18%，差异有统计学意义(p = 0.032)13。
为何GnRH拮抗剂心血管事件发生风险更低？可能潜在机制：一、GnRH拮抗剂与GnRH受体结合时，是直接抑制、阻断，快速降低睾酮水平，不会引起睾酮激增。二、GnRH拮抗剂与动脉粥样斑块中T细胞上的GnRH受体结合时，不会引起GnRH信号转导，避免刺激反应造成的斑块不稳定。三、相较GnRH激动剂，GnRH拮抗剂能更低抑制FSH水平(89%)14，FSH所致的斑块不稳定大大降低。
目前在研的大型前瞻性前列腺癌患者CVD事件项目：PRONOUNCE研究，由辉凌制药发起，它是一个国际跨学科的前瞻性临床研究，预计收集900名既往心血管病史的前列腺癌患者，主要终点为比较GnRH激动剂和拮抗剂治疗后主要心血管事件的发生率。RADICAL PC 研究，它由2个前瞻性研究组成，加拿大20个临床中心参与，预计收集6000例患者，它将是迄今为止最大的一项关于前列腺癌的CVD研究。研究主要终点为ADT治疗后，CVD事件发生率以及相应的预防措施。
中国前列腺癌患者多为高龄、中晚期患者，常常合并心血管疾病或既往有心血管病史。ADT治疗会增加心血管发生风险，相较GnRH激动剂，GnRH拮抗剂治疗心血管事件风险更低，希望大家在临床实际中，多关注心血管疾病，为前列腺癌患者选择更优、更合适的治疗方案。
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