【聚焦前腺】见时知几-PSA的改变对NM-CRPC治疗的意义

前列腺癌一直排在国内外所有肿瘤发病率和死亡率的前列，其治疗也越来越被人们重视，针对其治疗的新型药物近几年不断上市，晚期前列腺癌出现了数个在疗效上明显优于过去的ADT及CAB的新型内分泌治疗药物。以阿帕他胺、恩扎卢胺、达罗他胺为代表的新型雄激素受体抑制剂，和以醋酸阿比特龙为代表的新型雄激素合成抑制剂逐渐被应用于临床，且被各大国内国际指南列为晚期前列腺癌患者的一线及后线治疗的标准治疗选择，这其中也包括非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）。 

NM-CRPC这一概念最早在2005年被提出^[1]，它是临床上患病相对比例较低的前列腺癌阶段，之后临床医师们逐渐认识到这一疾病过程在诊断和治疗上的特殊性，2016年前列腺癌协作组（PCWG）在第三次标准更新工作会议中首次确认了NM-CRPC这一疾病概念。2020年，首部《中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南》发布，也明确指出了满足NM-CRPC诊断的三个必要条件：①血清睾酮维持在去势水平以下：即血清睾酮水平＜50ng/dl或1.7NMol/L；②前列腺特异抗原（PSA）进展：PSA值＞2ng/ml，间隔1周，连续3次较基础升高＞50%；③传统影像学检查包括CT、MRI及骨扫描未发现远处转移^[2]。处于NM-CRPC阶段的患者，延缓病情进展至转移性去势抵抗性前列腺癌阶段（mCRPC），保证患者生存质量是切合实际的临床诊治思路。NM-CRPC患者，尤其是PSA倍增时间（PSADT）小于8~10个月的患者，在疾病发展过程中极易发生转移并最终导致患者死亡^[2]，因此被认为是NM-CRPC患者发生进展的高危因素。

PSA一直以来是前列腺癌筛查、诊断分期的重要检测指标。正常情况下，血液中没有或仅有极微量的PSA，而前列腺癌患者体内的PSA一般会大幅升高，易于从血液中检出^[3]。2017年的一项回顾性研究SWOG-9346证实：接受内分泌治疗(7个月戈舍瑞林联合比卡鲁胺)后的PSA应答是与前列腺癌患者预后相关的重要指标^[4]。多项研究也证实NM-CRPC患者血液中的PSA水平、PSA变化情况及治疗中的PSA应答情况往往与患者的生存获益存在着紧密的联系。2020年ESMO一项PROSPER的后续分析旨在研究NM-CRPC患者经新型内分泌药物（恩扎卢胺）治疗后PSA的下降情况和PSA应答与MFS获益之间的关系，发现在研究中的任何时候，PSA下降≥50％（vs<50％），PSA下降≥90％（vs <90％）和PSA<0.2 ng / mL（vs≥0.2 ng / mL）的患者发生转移或死亡的风险分别降低88％，74％和80％^[5]。

新型内分泌药物（恩扎卢胺）治疗PSA下降幅度与MFS获益情况

比卡鲁胺50mg~150mg/天CAB方案在CRPC中任何PSA降低中位持续时间也仅有3.7个月

针对PSADT≤10个月NM-CRPC患者的SPARTAN研究的结果显示，阿帕他胺相比于单纯ADT治疗可显著延长患者的无转移生存期达24.3个月（40.5个月vs 16.2个月），降低了NM-CRPC患者72%远处转移或死亡风险（HR=0.28; 95%CI，0.23-0.35; P<0.001）；中位OS显著延长了14个月（73.9 个月 vs 59.9 个月，HR=0.784，P = 0.0161），剔除研究揭盲后转组患者的影响，阿帕他胺组的OS获益达到21.2个月（73.9 个月vs 52.8个月，HR=0.685，P = 0.0002）^[7]。

SPARTAN研究：阿帕他胺降低 NM-CRPC 患者72% 远处转移或死亡风险，中位MFS 延长了24.3 个月

SPARTAN研究：阿帕他胺中位OS显著延长了14个月，剔除转组患者后，阿帕他胺组OS获益21.2个月

从PSA变化情况来看阿帕他胺能够使NM-CRPC患者的PSA得到有效的下降：相比于安慰剂组，阿帕他胺组的中位至PSA进展时间延长了36.8个月，降低了93%的PSA进展风险（HR=0.07; 95%CI, 0.06-0.09; P＜0.0001）。除此之外，阿帕他胺组的PSA应答率为93%，且66%的患者PSA可下降≥90%；40% 的患者PSA 可降到0.2 ng/mL以下^[8]。

SPARTAN研究TTPP及PSA应答结果

2020年ASCO公布了SPARTAN研究的post-hoc分析，该分析旨在评估患者的基线PSA、到PSA最低值时间、3/6/12个月可达到50% PSA应答和90% PSA应答及PSA≤0.2ng/ml的人数，并分析不同应答程度患者的rPFS/MFS，共有806例患者纳入了此次分析。分析的结果显示，该研究的中位到50% PSA应答为1个月、90% PSA应答及PSA≤0.2ng/ml时间均小于3个月，中位到PSA nadir时间为7.4个月，可见阿帕他胺使PSA在快速达到0.2ng/ml后，还能持续进一步降低PSA值。平均PSA最大降幅为94.33%；PSA nadir为0.37 ng/ml。且随着随访时间的延长，50% PSA应答、90% PSA应答及PSA≤0.2ng/ml的人群比例也在持续上升，三项指标的平均比例分别高达90%、62%和38%，与SPARTAN研究最初公布的结果保持一致。该研究根据6个月时的PSA应答率将人群分为应答率<50%、50%≤应答率<90%和应答率≥90%三组，结果显示，三组的中位无转移生存期分别为18.3个月、28.2个月和40.5个月^[9]。

SPARTAN研究PSA动力学分析

综上可以看出，在高危NM-CRPC患者中，阿帕他胺治疗后应答率越高，患者的远期生存获益越佳。大部分患者能够产生PSA应答（获得50% PSA应答患者达90%），并获得明显生存获益。

非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）概念在15年前就被提出，近几年，随着阿帕他胺的出现，我们对这个概念逐渐了解。在这一阶段的治疗目的是尽可能的延长患者进展到转移性激素抵抗性前列腺癌（mCRPC），因为患者一旦进入mCRPC这一阶段，就患者疾病进展方面，治疗的有效性就相对较差，对患者生命的威胁较大。  

NM-CRPC这一概念的含义，或者我们在临床上如何诊断这个疾病，目前来说，各大指南的对NM-CRPC的定义主要有两点：第一是患者已经进入了CRPC阶段，对于CRPC阶段的定义往往是参考EAU指南，包括CUA指南也已发布，它们规定：病人在进行HT治疗的过程中，PSA连续3次，间隔1周，有持续的增长，并且大于基础值的50%，并且PSA＞2ng/ml。 

在这种情况下，发现PSA的进展，我们就认为患者进入CRPC阶段，如果患者还发生了影像学上的进展，就是经过传统的影像学（CT、MRI和骨扫描）发现了远处转移，一旦有远处转移，就是mCRPC。而NM-CRPC实际上就是符合第一个条件的PSA进展，但是传统影像学上没有发生进展。

目前我们新型的分子影像学PSMA-PET CT还没有纳入到NM-CRPC的定义。主要的原因还是这一检测技术目前还处于临床研究的阶段，还没有大规模的数据来证明这项技术在前列腺癌诊断中的作用。但是从目前发表的数据上看，我们也能看到PSMA-PET CT确实对我们发现这个前列腺的转移起到了很重要的作用，这对前列腺癌的一个分期及随后诊疗决策的制定起到了很好的指导作用。随着研究的进展，我们会进一步完善PSMA-PET CT的诊断。它也会逐渐成为我们对前列腺癌一个新型的诊断方式。

从治疗方面来看，NM-CRPC实际上属于晚期前列腺癌，我们对晚期前列腺癌的治疗原则是综合治疗，即单纯的治疗方案不能对这种疾病产生一个很好的临床效果，这要求我们使用多种方案来共同施用。 首先，NM-CRPC属于一个相对来说局限性的疾病，因为它并没有发生转移，对这类疾病，我们采取的可能有效的治疗方式有局部治疗，包括手术或放疗，会产生一定的临床效果，这与转移性的前列腺癌有所不同。另外，采取局部治疗同时会联合全身治疗，全身治疗包括系统性的内分泌治疗、化疗，但是我们根据患者情况如何在临床上对这些治疗方案进行选择是临床上最大的挑战。

阿帕他胺的SPARTAN研究中也提到了一个很重要的指标，就是PSADT， PSA的这一动力学的指标能反映这个疾病进展的状况。此外PSA的基线值，还有碱性磷酸酶，这些指标也会间接的反映疾病的情况。如果患者的PSADT≤10个月，疾病进展的风险是相对比较大的。除此之外，是否还有其他那个指标来指导我们对这类疾病诊断？目前来看，这方面还是处于临床研究阶段，我们也希望除了PSA的相关指标之外，还能找到其他的分子生物学指标来指导我们进行治疗药物的选择。虽然SPARTAN研究中也发现各个亚组都会从治疗中获益的，但是病人之间获益的程度是不一样的，所以我们需要做的工作之一就是找到获益最大的患者类型来使用阿帕他胺，同时也要分辨出某类患者可能获益较小，我们是否有其他的治疗方式这部分患者有更早和更大的获益，以更有效的延缓疾病的进展。同时，我们可以根据病人的整体情况，包括其身体健康状况和个人经济情况，也可能会联合其他的治疗方式，多种治疗方式共用是这类疾病的诊断和治疗的一个重要策略。至于对于患者的区分，理想的状态是我们也可以把NM-CRPC的患者，像初期诊断的前列腺癌那样，把它分为低中高三个不同的危险组：对于低危险组使用局部治疗合并系统性的全身治疗，也可能会使用一些有创性的或侵入性的手术治疗；对于中危组可以主要采取局部放疗合并全身治疗，而不采取手术治疗；对于高危组，采取局部治疗可能对这类患者效果不好或者获益不大，主要采取全身性的系统治疗，这样的话我们才能实现患者利益及治疗效果的最大化。

其次，不管是NM-CRPC还是mCRPC的诊断，我们现在要有这样一个策略：它是前列腺癌的一个重要的阶段，需要我们及早的发现，只有及早发现才能及早治疗。如果发现了这样的疾病我们应该按照肿瘤治疗的“重锤猛击”策略，及早用上疗效相对较好的药物，才能有效的延缓疾病进展。

第三，在“重锤猛击”时，我们要找准钉子，也要找准锤子，这个钉子就是我们要选准患者，锤子就是合适的药物，只有这样的才能达到最好的临床效果。当然这是比较难的一步，这一步需要我们结合患者自身的特点（患者临床指标的变化），同时也需要结合二代基因测序或免疫组化，对患者做精准的分型（像乳腺癌、卵巢癌或肺癌那样的精准分型），这样才能对患者实现一个精准的个体化的治疗，最终实现患者最大的获益。