【探界说】第六期|特邀嘉宾虞巍教授ASCO GU现场精彩解读——UBC免疫治疗的机遇与挑战
大家好，我是来自北京大学第一医院泌尿外科的虞巍，2019年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU）于本月14-16日在美国旧金山举行，期间共有400余篇相关研究结果以摘要速递形式展出，在15日会议上集中发布的尿路上皮癌最新研究为UBC免疫治疗带来更多机遇与挑战。
目前针对PD-1/PD-L1 抑制剂已经在二线治疗和顺铂不耐受一线治疗的mUC中显示具有良好的有效性与耐受性。
在本次大会上，带来了既往研究的一系列的数据更新。PD-L1抗体Avelumab用于mUC——JAVELIN实体瘤研究长期随访的结果显示：
在249例mUC患者Avelumab 10 mg/kg Q2W，随访超过2年（中位2.7年） 结果显示，Avelumab ORR为16.5%，中位肿瘤反应时间是20.5个月，肿瘤反应时间达12个月的患者比例高达64.5%。
因此，免疫治疗可能带来长期肿瘤控制。另外，该研究显示，对于不同年龄，不同肾功能状态，不同营养状态而言，免疫治疗的ORR没有显著差异。对于早期肿瘤缓解与持续改善相关性分析显示，Avelumab的治疗缓解时间与持续改善无显著相关性，但早期缓解的患者的整体生存时间可能会更长(图1)。
图1
同样来自Atezolizumab的二线治疗研究也证实了老年患者（≥65岁）疗效与总体人群的疗效无显著差异（图2）。因此，免疫治疗是耐受性较好的治疗手段，部分患者能获得长期肿瘤控制。
图2
正因为如此，在2090例aUC患者真实世界中治疗方案进行统计，CPI一线治疗比例由1.4%上升至43%（图3），主要用于老年人和一般状况较差的患者。在这些患者中，生命最后30天和60天内开始CPI治疗比例分别为 17.0%和29.8%（图4）。显示出免疫治疗是目前转移性尿路上皮癌肿瘤临床实践中越来越重要的一个治疗手段。
图3
图4
值得指出的是，国内制药企业在免疫治疗领域也获得显著进步。来自百济的替雷利珠单抗是国产的PD-1抗体，初步的临床研究显示，在二线治疗的mUC患者中其ORR约30%，目前正在进行针对一线患者的与化疗联合的III临床研究。
在本次大会上，免疫治疗还不断向UC治疗前移： PURE-01研究为一项II期试验，入组70例MIBC患者，进行PD-1抗体Pembro新辅助治疗，研究发现Pembro新辅助治疗后，术后病理pT0的比例为38.6%，术后1年无复发生存率高达95.2%（图5），高于对照的化疗组的研究的情况。KEYNOTE-057研究入组103例BCG无应答的高危NMIBC患者，平均年龄73岁，接受Pembro治疗，结果显示3个月CR38.8%，80.2%患者CR持续时间超过6个月，且患者耐受性良好（图6）。更多关于NMIBC患者的研究试验尚在进行中，未来随着试验结果的陆续发表，NMIBC的临床治疗将“更上一层楼”。
图5
图6
在本次大会上，UC患者免疫治疗预后相关生物标记物的探索主要集中在PD-L1表达、肿瘤突变负荷TMB、TCGA亚型等方面。但是目前尚缺乏一个敏感有效的指标，其中PD-L1是目前选择患者可供参考的初步的筛选指标。
疾病超进展一直是免疫治疗备受关注的问题，多种肿瘤患者在接受免疫治疗后出现HPD，发生率约为6%-29%，发生机制仍在研究中。最新研究发现，与RCC相比，UC患者更易发生HPD，其中伴肝脏转移、LDH高水平及低蛋白血症患者应重点关注（图7）。
图7
联合免疫治疗是目前积极探索的方向：一项探究pembro±BTK抑制剂联合治疗顺铂不耐受mUC患者外周免疫细胞特征研究显示，联合治疗可能增强PD-L1+单核细胞和CD8+T细胞亚群的免疫变化（图8）。在另一项，516肿瘤(包括晚期膀胱癌)患者BMS-986205(IDO1I)联合nivolumab治疗，初步观察到ORR为37%，且耐受性良好（Abstract 358）。34例顺铂不耐受或拒绝系统治疗mUC患者nivolumab联合IL-2前体药物NKTR-214，初步结果显示ORR为48%，安全性可接受（Abstract 388）。
图8
免疫检查点抑制剂已被FDA批准用于UC一线和二线治疗，联合治疗是未来发展方向。UC的免疫治疗时代已经开启，泌尿科医生应该积极参与，为临床试验做出更多的贡献，为患者提供更好的服务。
虞巍 教授
2007年博士毕业于北京大学医学部
2002年至今在北京大学第一医院泌尿外科从事临床工作
职称：副主任医师，副教授，硕士研究生导师
中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员
中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会青年委员会委员
专长：泌尿系统肿瘤的微创及综合治疗
主持2项国家及部级课题
申请获批杨森及阿斯利康的全球开放申请课题
发表SCI论文十余篇
