【EAU2021】预后因素 | 肾癌指南（5）

预后因素可分为：解剖学，组织学，临床和分子学。

解剖学因素包括：肿瘤大小，静脉浸润和延伸，肾集合系统浸润，肾周和肾窦脂肪浸润，肾上腺受累以及淋巴结转移和远处转移，这些因素已经纳入TNM分期系统（表4.1）。

组织学因素包括：肿瘤分级，RCC亚型，淋巴管侵袭，肿瘤坏死和肾集合系统侵袭。肿瘤分级被认为是最重要的组织学预后因素之一。Fuhrman核分级系统根据细胞核大小、形状以及核仁是否明显对肿瘤进行分级。几十年来，它一直是最被广泛接受的分级系统，但现在已被WHO/ISUP分级系统所取代。WHO/ISUP分级系统的1-3级肿瘤仅根据核仁是否明显进行分类，从而减少了不同医生之间的系统误差。已有研究表明，与Fuhrman分级相比，WHO/ISUP分级可以更好地提供预后信息（尤其是对于WHO/ISUP 2级和3级肿瘤）。在所有类型的RCC中都可以发现横纹肌样变和肉瘤样变，这相当于WHO/ISUP 4级肿瘤。肉瘤样变在chRCC中更常见。肉瘤样变在肿瘤中的占比也似乎与预后相关，占比越大，生存率越差。但是，目前尚未就如何将肉瘤样变分级以预测预后达成共识。WHO/ISUP分级系统适用于透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和乳头状肾细胞癌（pRCC），但不推荐用于肾嫌色细胞癌（chRCC）的分级。但是，目前有一项研究提出了新的chRCC分级系统：根据是否存在肉瘤样变和/或肿瘤坏死，将chRCC分为低级别与高级别。多因素分析证明其具有统计学意义。WHO/ISUP和chRCC分级系统都需要在预后系统和列线图中进行验证。

肾细胞癌亚型被认为是另一个重要的预后因素。单因素分析发现，其他其类型的RCC，chRCC、pRCC和ccRCC患者的预后更好（表6.1）。因为缺乏相关信息，不能对不同类型的RCC的不同分期进行预后分析（LE：3）。

在最近的一项纳入1943位ccRCC和pRCC患者的队列研究中，只有I型pRCC和ccRCC患者之间的生存率有显著性差异。以往将pRCC分为1型和2型，但有一部分pRCC具有1型和2型的混合特征。更多信息详见第3.2节-组织学诊断。研究表明2型pRCC具有异质性，可分为不同的分子亚型。一些研究表明2型pRCC生存率比1型pRCC差。但是多因素分析并未发现二者生存率有显著性差异。meta分析也未发现二者生存率有显著性差异。

伴Xp11.2易位的肾细胞癌预后不良。这种RCC的发生率很低，但应在年轻患者中系统评估其是否存在。RCC组织学分类已通过细胞遗传学和遗传学分析得到验证（LE：2b）。在大多数情况下，手术切除的恶性复杂囊肿大多数含有ccRCC，而且pT1分期占80％以上。在最近的一系列研究中，5年肿瘤特异性生存率（CSS）为98％。不同RCC亚型的肿瘤分期、分级以及CSS在表6.1列出： 

表6.1：不同RCC类型手术治疗患者的基线特征和CSS

CSS = cancer-specific survival=肿瘤特异性生存率。

总体RCC的预后随着阶段和组织病理学分级而变差（表6.2）。总体RCC的5年总生存率（OS）为49％。自2006年以来，RCC5年总生存率有所改善，这可能是由于偶然检出的RCC增加以及新系统治疗的应用。尽管当前并未将区域淋巴结转移的个数纳入淋巴分期（N）中，但区域淋巴结转移个数是无远处转移的RCC患者生存率的重要预测指标。

表6.2：不同RCC分期的CSS

CI = confidential interval=置信区间. HR = hazard ratio=风险比.

临床因素包括体力状况（performance status, PS）、局部症状，恶病质，贫血，血小板计数，中性粒细胞计数，淋巴细胞计数，C反应蛋白（CRP），白蛋白以及各种由这些因素演变来的指标，例如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）（LE：3）。作为全身炎症反应的标志，术前较高的NLR与不良的预后相关。但相关数据存在显著的异质性，并且对最佳预后临界值的划分尚无一致意见。肥胖作为RCC的病因之一，也可以帮助判断预后。在非转移性和转移性RCC中，高体重指数（BMI）似乎与生存结果的改善有关。就肿瘤特异性死亡率而言，二者之间的关联是线性的。而肥胖RCC患者的全因死亡率随BMI的增加而增加。越来越多的研究证实了通过横截面成像技术测量的人体成分（如肌肉减少症和脂肪堆积）在评估RCC预后中的价值。

多种分子标记在预后中的作用得到了研究，包括：例如碳酸酐酶IX（CaIX）、VEGF、缺氧诱导因子（HIF）、Ki67（增殖）、p53、p21、PTEN细胞周期、E-钙黏着蛋白、骨桥蛋白、 CD44（细胞粘附）、CXCR4、PD-L1、miRNA、SNPs（单核苷酸多态性）、基因突变和基因甲基化（LE：3）。尽管这些标志物大多与预后相关，而且许多标志物可以完善当前预后模型，但这些研究很少进行外部验证。此外，在mRCC的治疗过程中，尚无确凿证据证明利用分子标记物特征选择治疗方案的价值。因此，不推荐在临床实践中常规使用。

预后标记（prognostic）和预测标记（predictive）特征已被用来确定特定的mRCC全身治疗方案。在JAVELIN Renal 101试验（NCT02684006）中，包含有26个免疫调节基因的免疫标记预测了接受阿维单抗（avelumab）加阿西替尼（axitinib）治疗的肾癌患者的无进展生存期（PFS）；一个血管生成基因标记与舒尼替尼（sunitinib）治疗的肾癌患者的PFS相关。突变特征（mutational profile）和组织相容性抗原（HLA）类型也与PFS相关，而PD-L1表达量和肿瘤突变负荷（tumour mutational burden）则与PFS不相关。在IMmotion151（NCT02420821）研究中，与使用舒尼替尼相比，在使用阿特珠单抗（atezolizumab）和贝伐单抗（bevacizumab）治疗的RCC患者中，高效应T细胞/IFN-γ或低血管生成基因的表达特征与更好的PFS相关。在使用舒尼替尼的患者中，高血管生成基因的表达特征与更长的PFS相关。在CheckMate 214（NCT02231749）研究中，在使用舒尼替尼的治疗的患者中，较高血管生成基因的表达评分与更高的总体反应率（ORR）和更长的PFS相关；而在纳武单抗（nivolumab）加伊匹单抗（nivolumab）治疗的患者中，较高血管生成基因的表达评分与更高的ORR相关。在高表达炎症反应标志物和上皮-间质转化基因的患者中，PFS≥18个月的情况更多见。

尿液和血浆中的KIM-1（Kidney-Injury Molecule-1, 肾损伤分子-1）已被认为是潜在的诊断和预后标志物。最早在诊断出RCC的5年前，KIM-1就能预测RCC的发生，并高表达的KIM-1与较短的生存期相关。KIM-1是急性近端小管损伤的糖蛋白标志物，因此主要在源自近端小管的RCC（ccRCC和pRCC等）中表达。尽管早期研究发现KIM-1的前景很好，但仍需要更高质量的研究来验证。一些回顾性研究和大型分子筛查项目已经发现肿瘤细胞中的基因突变和染色体变化与ccRCC患者不同的临床结果相关。超过90%ccRCC的3号染色体短臂（3p）上缺失的区域表达有BAP1和PBRM1基因，这两个基因已被发现是肿瘤复发的独立预后因素。这些研究表明，与PBRM1突变型肿瘤患者相比，BAP1突变型肿瘤患者的预后较差。一直有研究表明，染色体9p和14q的缺失与较差的存活率有关。TRACERx肾脏联盟提出了基于RCC进化方式（间断进化、分枝进化、线性进化）的基因分类法，这与肿瘤的侵袭性和生存率相关。此外，一个包含16个基因的表达标记可以预测非转移性RCC患者的无病生存期（DFS）。但是，尚无独立性研究验证这些基因表达标记的价值。

目前已有结合独立预后因素的预后模型，并进行了外部验证。与单独的TNM分期或分级相比，这些预后模型可以更为准确地预测肿瘤患者的临床结局（LE：3）。在采用新的预后模型之前，应对其进行评估；并将其就区分度，准确度和净获益，与已有的预后模型进行比较。在评估转移性肿瘤时，被MSKCC评分系统和IMDC评分系统认定为风险组病例存在有23％的病例。最近的随机试验，包括那些具有免疫检查点抑制剂的试验大多采用IMDC评分。因此，在临床实践中，可能首选IMDC评分。通过添加第七个变量（脑，骨和/或肝转移的存在），可以提升IMDC模型的区分度。对于接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，通过治疗前单核细胞与淋巴细胞的比例，BMI以及远处转移的数量和部位可以建立一个四级预测模型。该模型在预测总生存期（OS）方面比IMDC有更好的区分度，但结果还需要进一步验证。

总体而言，对于局灶性和转移性肿瘤，尚无决定性证据表明哪种预后模型效果更好。表6.3和6.4总结了当前的预后模型。

表6.3 局灶性RCC的预后模型

ccRCC = clear-cell RCC= 透明细胞肾细胞癌；ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group=美国东部肿瘤协作组；pRCC = papillary RCC=乳头状肾细胞癌；chRCC = chromophobe RCC=嫌色细胞癌。 

UISS分级系统：https://www.mdcalc.com/ucla-integratedstaging-system-uiss-renal-cell-carcinoma-rcc.

VENUSS评分系统：https://evidencio.com/.

GRANT评分系统：分级（Grade）、年龄（Age）、淋巴结（Nodes）和原发肿瘤（Tumour）

表6.4 转移性RCC的预后模型

IMDC = International Metastatic Renal Cancer Database Consortium=国际转移性肾癌数据库联盟；LDH = lactate dehydrogenase=乳酸脱氢酶；MSKCC = Memorial Sloan Kettering Cancer Center=斯隆—凯特林癌症研究中心；PS = performance status=体力状况。

Karnofsky功能状态评分（KPS，百分比）：https://www.thecalculator.co/health/Karnofsky-Score-for- Performance-Status-Calculator-961.html.

IMDC = International Metastatic Renal Cancer Database Consortium; LDH = lactate dehydrogenase; MSKCC = Memorial Sloan Kettering Cancer Center; PS = performance status. 

MSKCC评分系统：https://www.mdcalc.com/memorial-sloan-kettering-cancer-center-mskcc-motzer-score-metastaticrenal- cell-carcinoma-rcc.

IMDC评分系统：https://www.mdcalc.com/imdc-international-metastatic-rcc-database-consortium-risk-score-rcc.

编译：陈金波、张春雨、罗聪、全超（中南大学湘雅医院）

编辑：王靖 

审核：李升