【EAU2021】局部晚期RCC的治疗 | 肾癌指南（7）

除了第7.1节概述的局限性肾细胞癌治疗的证据和建议外，某些治疗策略在局部晚期疾病的特定情况下出现。

在局部晚期肾细胞癌中，LND的作用仍有争议。唯一可用的RCT显示接受LND的患者并没有生存获益，但该试验主要包括肿瘤局限于包膜内的病例。在局部晚期疾病的条件下，有几篇论文以及几篇系统综述发现了与之相反的结果。Bhindi等人未能证实高进展风险患者可以从LND治疗得到任何生存获益。最近，Luo等人报告的一项系统性综述和荟萃分析，显示局部晚期疾病患者接受LND治疗后生存率提高。更具体地说，在该荟萃分析中纳入了13个关于LND和非LND患者的研究。在局部晚期肾细胞癌（cT3-T4NxM0）亚组中，与未进行LND的患者相比，行LND的患者OS率显著提高（HR:0.73，95%CI:0.60–0.90，p=0.003）。

对于cN-，病理证实LN转移的概率在0%到25%之间，主要取决于原发肿瘤的大小和是否有远处转移。对于影像学所示的临床阴性淋巴结（cN-），只有在手术中可见或可触及时才有理由去除，至少为了分期以及潜在的预后和随访意义，但是还没有证明LNs在癌症控制方面的益处。是否将LND也扩展到没有cN+的腹膜后区域仍有争议。

在cN+的情况下，病理证实LN转移的概率在10.3%（cT1肿瘤）到54.5%（局部晚期疾病）之间。对于cN+，术中切除可见和可触及的淋巴结是合理的，至少为了分期以及潜在的预后和随访意义，但是还没有证明LNs在癌症控制方面的益处。

对于局部晚期不能切除的肾细胞癌，建议进行多学科评估，包括泌尿科医生、肿瘤内科医生和放射介入科医生，以最大限度地控制癌症、控制疼痛和提供最佳支持性护理。对于不可切除肾细胞癌的患者，栓塞可以控制包括肉眼血尿或腰痛等症状。采用全身治疗缩小肿瘤体积仍在试验阶段，不能在临床试验之外推荐。

肾细胞癌患者癌栓形成是一个重要的不良预后因素。传统上，伴静脉癌栓的肾细胞癌患者采取手术切除肾脏和癌栓。积极的手术切除被广泛认为是静脉癌栓患者的默认治疗选择。

静脉癌栓患者是否应该接受手术的数据仅来源于系列病例报道。在一项已发表的较大研究中，较多的癌栓并不意味着肿瘤向LNs、肾周脂肪或远处转移的扩散增加。因此，所有非转移性肾细胞癌伴静脉癌栓且具有可耐受PS的患者，无论癌栓的程度如何均应考虑手术治疗。应根据癌栓的程度选择合适的手术方法和入路。

一项仅包括比较研究的系统综述分析了非转移性肾细胞癌（RCC）中静脉癌栓的管理。只有5项研究符合最终纳入的条件，且所有研究都有很高的偏倚风险。

与传统的胸骨中段切开术相比，微创技术可显著缩短手术时间。深低温停循环体外循环、常温下部分体外循环和无循环支持的单腔静脉钳夹在肿瘤预后和围手术期结局方面没有显著差异。对于静脉癌栓，手术切除是最优的。手术方法的选择取决于癌栓的水平和下腔静脉阻塞的程度。进入下腔静脉以及放置下腔静脉滤器等相关操作为中心的其他治疗策略的相对利弊仍然不确定。

7.2.4.3 RCC伴静脉癌栓的证据概述和建议

新辅助治疗目前正在研究中，并在临床试验进行。最近的一项系统综述（包括10项回顾性研究和2项随机对照试验）无法证明辅助放疗能提高生存率。

同样地，目前没有随机III期临床试验表明辅助化疗能提高患者的生存率。对T3肾细胞癌接受肾切除术患者进行辅助性肿瘤疫苗接种对患者OS的影响尚未证实（LE:1b）。先前研究干扰素-α（IFN-α）和白介素-2（IL-2）的试验结果并没有显示出生存获益。在吉伦妥昔单抗 [一种抗碳酸酐酶IX（CAIX）的单克隆抗体] 的试验中也没有显示出生存获益（ARISER研究）。

目前，没有关于辅助性使用VEGFR或mTOR抑制剂的OS数据。因此到目前为止，已经发表了几个比较VEGFR-TKI和安慰剂的随机对照试验。其中一个最大的试验比较了舒尼替尼与索拉非尼与安慰剂（ASSURE）。2015年公布的中期结果显示，实验组和安慰剂组的DFS或OS没有显著差异。该研究在2018年公布了一组对高危患者的最新分析，结果显示舒尼替尼、索拉非尼和安慰剂的5年无病生存率分别为47.7%、49.9%和50.0%（舒尼替尼与安慰剂的HR:0.94；索拉非尼与安慰剂的HR:0.90、97.5%CI:0.71-1.14），5年总体生存率分别为75.2%、80.2%，76.5%（舒尼替尼与安慰剂HR:1.06，97.5%CI:0.78-1.45，p=0.66；索拉非尼与安慰剂的HR:0.80，97.5%CI:0.58-1.11，p=0.12）。结果表明，不应给予舒尼替尼或索拉非尼辅助治疗。

PROTECT研究包括1135名接受帕佐帕尼治疗的患者（n=571）或安慰剂治疗的患者（n=564），随机比例为1:1。在403名接受起始剂量800 mg帕佐帕尼的患者与安慰剂组对比后，初始剂量修订为600 mg同时主要结局事件修订为DFS。帕佐帕尼600 mg组与安慰剂组的DFS初步分析结果差异不显著（HR:0.86，95%CI:0.7–1.06，p=0.16）。帕佐帕尼800 mg组的无病生存率提高（HR:0.69，95%CI:0.51–0.94，p=0.02）。在帕佐帕尼600 mg组中，OS没有获益（HR:0.79[0.57–1.09，p=0.16]）。这些研究的后续分析表明，足量帕佐帕尼治疗与DFS改善相关。然而，尚未建立DFS与OS的强关联。

ATLAS研究是一项随机、双盲的III期试验，纳入了接受（1:1）每日两次阿昔替尼5mg或安慰剂治疗至少一年不超过三年的患者，排除标准为出现复发、有第二原发性恶性肿瘤、药物严重毒性反应或主动退出。主要终点是DFS。共有724名患者（阿昔替尼组363名，安慰剂组361名）被随机分组。在203个DFS事件中，由于事先计划的中期分析无效，试验被停止。由每个独立评审委员会（IRC）评定的的DFS在治疗组与安慰剂组之间无显著差异（HR:0.870，95%CI:0.660–1.147，p=0.3211）。在高风险亚群中，由研究者（HR:0.641，95%CI:0.468–0.879，p=0.0051）和IRC（HR:0.735，95%CI:0.525-1.028，p=0.0704）评定的治疗组DFS事件风险分别降低了36%和27%。总体生存数据尚不成熟。阿昔替尼组和安慰剂组的不良事件（不良事件：99% vs. 92%）和严重不良事件（19% vs. 14%）发生率相似，但阿昔替尼组的3/4级不良事件比安慰剂组更多（61% vs. 30%）。

相比之下，S-TRAC研究纳入了615名随机分为舒尼替尼组或安慰剂组的患者。结果显示从DFS来看舒尼替尼的疗效优于安慰剂（HR:0.76，95%CI:0.59-0.98，p=0.03）。在研究中，服用舒尼替尼的患者3/4级不良事件的发生率为60.5%，造成该组的生活质量显著低于安慰剂组，主要体现在食欲不振和腹泻。该研究在2018年公布了最新结果；DFS的结果没有显著差异（HR:0.74，95%CI:0.55–0.99，p=0.04），两组均未达到中位OS（HR:0.92，95%CI:0.66–1.28，p=0.6）。

迄今为止，关于索拉非尼（SORCE）和依维莫司（everemus）在肾癌患者中的作用的两项随机对照试验的结果还未发表。他们的发现可能为RCC辅助靶向治疗提供更多的见解。最近发表了一项关于TKIs辅助治疗ccRCC的III期随机临床试验的荟萃分析。在整个人群中，OS和DFS的HR分别为0.89（95%CI:0.76–1.04）和0.84（95%CI:0.76–0.93）。在低风险和高风险人群中， DFS的HR分别为0.98（95%CI:0.82–1.17）和0.85（95%CI:0.75–0.97）。TKIs辅助治疗似乎不能带来有统计学意义的OS获益。然而，在总体和高危人群中可观察到DFS获益，这表明更好地选择患者对于RCC辅助治疗的评估可能是重要的，同时也应考虑药物的毒性作用。

总的来说，目前尚缺乏证据证明VEGFR-TKIs辅助治疗肾切除术后高危RCC患者的有效性。欧洲药物管理局（EMA）还没有批准舒尼替尼辅助治疗肾切除术后的高危肾细胞癌患者。

免疫检查点抑制剂，旨在恢复和增强免疫细胞的抗癌活性，对转移性肾细胞癌有显著疗效。一些试验在转移性肾细胞癌中测试了这些药物，为肾细胞癌的治疗方式带来了一场变革。将这些药物纳入临床实践已经引起了第三代免疫检查点抑制剂的研究。其中包括PD1抑制剂nivolumab（ PROSPER；NCT03055013）、pembrolizumab（ KEYNOTE-564；NCT03142334 ）以及PDL1抑制剂阿替唑珠单抗（IMmotion010 ；NCT03024996）和durvalumab（RAMPART；NCT03288532 ）。截至2022年，大多数研究的招募工作仍在进行中，结果仍在等待。

7.2.5.1辅助治疗的证据概述和建议

编译：陈金波、张春雨、罗聪、全超（中南大学湘雅医院）

编辑：王靖 

审核：王欣