【EAU2021】晚期/转移性RCC | 肾癌指南（8）

只有切除所有肿瘤才有可能治愈。这需要患者的原发性肿瘤和寡转移瘤均可切除。对于大多数转移性肾癌患者来说，减瘤性肾切除术（CN）是一种姑息性治疗方法。在两个随机对照试验的联合分析中，比较了CN+IFN免疫治疗和仅IFN免疫治疗，发现采用CN治疗的患者长期生存率增加。

然而，以干扰素为基础的免疫治疗已不再应用于当代临床实践。为了研究CN在靶向治疗时代的作用和顺序，对2019年7月1日至6月30日发表的相关随机对照试验和系统评价进行了结构化文献评估。确定了两个随机对照试验和一个叙述性系统综述。该叙述性系统综述包括了随机对照试验和10项非随机研究。CARMENA是一项III期非劣效性随机对照试验，比较了CN后辅以舒尼替尼治疗和单独舒尼替尼治疗的疗效，结果表明，在OS方面，舒尼替尼单独治疗并不劣于CN后辅以舒尼替尼治疗。该试验包括450例中危和MSKCC低危的转移性ccRCC患者，其中226例被随机分到CN辅以舒尼替尼组，224例分到单独舒尼替尼组。两组的患者转移部位的中位数均为2。根据实体瘤反应评估标准1.1（RECIST），两组患者的肿瘤负担中位数/平均值为140ml，其中原发肿瘤占80ml。这项研究没有达到576名患者的预期总量，独立数据监测委员会（IDMC）建议试验指导委员会结束这项研究。在中位随访50.9个月后的ITT分析中，CN组的中位OS为13.9个月，而单用舒尼替尼组为18.4个月（HR:0.89，95%CI:0.71–1.10）。这个结果在两个危险组都有发现。对于MSKCC中危患者（n=256），CN组中位OS为19.0个月，单用舒尼替尼组为23.4个月（HR:0.92，95%CI:0.60-1.24），MSKCC低危患者（n=193）中，CN组中位OS为10.2个月，单用舒尼替尼组为13.3个月（HR:0.86，95%CI:0.62-1.17）。在两项符合方案的分析中也发现了非劣效性，包括CN组中未接受手术（n=16）或未接受舒尼替尼（n=40）的患者，以及仅接受舒尼替尼组中未接受研究药物（n=11）的患者。在ITT人群中，CN组的中位PFS为7.2个月，单用舒尼替尼组为8.3个月（HR:0.82，95%CI:0.67–1.00）。临床受益率（定义为疾病控制超过12周）为36.6%（CN）和47.9%（单用舒尼替尼）（p=0.022）。值得注意的是，由于症状急性加重或严重不良反应，单用舒尼替尼组的38名患者要求行CN。从随机分组到行CN的中位时间为11.1个月。

随机EORTC SURTIME研究显示CN和舒尼替尼的顺序对PFS无影响（HR:0.88，95%CI:0.59-1.37，p=0.569）。试验进展不佳，因此结果主要是探索性的。然而，在次要终点分析中观察到，在ITT人群中，延迟CN有一个明显的OS获益，延迟CN组的中位OS为32.4（范围14.5-65.3）个月，而立即CN组的中位OS为15.0（9.3-29.5）个月（HR:0.57，95%CI:0.34-0.95，p=0.032）。延迟CN似乎可以筛选出对系统治疗耐受的患者。这证实了先前在单组II期研究中的发现。此外，舒尼替尼治疗后延迟CN的手术似乎是安全的，仅有一篇RCT研究结果支持该结果，因此需谨慎。

对于PS不良或IMDC风险低、原发灶小、转移灶大和/或肉瘤样肿瘤的患者，不建议使用CN。这些数据得到了CARMENA的证实，术前VEGFR靶向治疗加CN似乎是有益的。

同时，对原发性肿瘤患者的一线治疗建议已改为免疫检查点抑制剂联合（见第7.4.2.4节）舒尼替尼治疗，其他VEGFR-TKI单一疗法保留给那些不能耐受免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗或无法获得这些药物的患者。关于CN的高水平证据不适用于ICI联合治疗，但高达30%的原发性转移性疾病患者被纳入主要的ICI联合治疗试验接受原位肿瘤治疗（表7.1）。从HR来看， ICI联合治疗亚组比舒尼替尼单药治疗显示出更好的疗效。在无需立即药物治疗的mRCC患者中，最近一项评估CN疗效的系统评价显示CN具有OS优势。这些数据得到了一项全国范围的注册研究的支持，该研究显示，入选寻求CN治疗的患者在所有年龄组中都具有显著的OS优势。

表7.1：原发性转移性疾病免疫检查点抑制剂联合治疗的主要试验

CI=置信区间；HR=危险比；ICI=免疫检查点抑制剂；NA=未获得；PFS=无进展生存率；OS=总体生存率。

CARMENA和SURTIME的结果表明，需要全身治疗的患者可以从即刻药物治疗中获益。研究ICI和ICI联合治疗与延迟CN的随机试验仍在进行中，而ICI联合试验的探索性结果表明，与舒尼替尼单独治疗相比，IO+IO或TKI+IO联合治疗对原发性肿瘤和转移部位具有更好的疗效（表7.1）。根据CARMENA和SURTIME的数据， mRCC患者和有原发性肿瘤的IMDC中、低风险患者应采用基于IO的联合治疗。对于对基于IO的联合治疗临床反应较大的患者，可以考虑随后行CN。

对于不适合手术或患有不可切除疾病的患者，栓塞可以控制肉眼血尿或腰痛等症状（见建议第7.1.2.2.4节）。

对肾细胞癌任何器官转移瘤的局部治疗进行了系统的回顾。干预措施包括转移瘤切除术，各种放射治疗方式，并没有局部治疗。评估结果包括OS、CSS和PFS、局部症状控制和不良事件。进行了偏倚风险评估。在2235项研究中，只有16项非随机对照研究被纳入。

八项研究报告了不同器官中RCC转移的局部治疗。这包括转移到任何一个或多个器官。有三项研究报告了RCC脊柱骨转移的局部治疗。两项研究报告了RCC脑转移的局部治疗。三项研究分别报道RCC肝脏、肺和胰腺转移的局部治疗。其中三项研究仅发表了摘要。数据异质性太大，无法进行荟萃分析。全身治疗（细胞因子和血管内皮生长因子抑制剂）的类型和分布在结果的报告中存在很大的差异。

一项系统性综述（仅包括8项研究）比较了不同器官中RCC转移瘤的完全切除与无和/或不完全切除。在一项研究中，与没有进行转移瘤切除组相比较转移瘤切除组只有45%实现了完全切除。未采用非手术治疗。有六项研究报道完全转移瘤切除术后OS或CSS中位数显著延长（OS或CSS中位数为40.75个月，范围23-122个月），而不完全和/或无转移切除术（OS或CSS中位数为14.8个月，范围8.4-55.5个月）。在剩下的两项研究中，一项显示完全转移瘤切除术和未行转移瘤切除术的CSS无显著差异，另一项报告转移瘤切除术的中位OS更长，尽管没有提供p值。有三项研究分别报道了肺、肝和胰腺RCC转移的治疗。肺转移研究报告了转移瘤切除术的中位OS显著高于单纯靶向治疗和免疫治疗。同样，肝脏转移和胰腺转移的研究报告中，转移瘤切除术组的中位OS和5年OS显著高于未行转移瘤切除术组。

在纳入的三项研究中，一项比较了肾细胞癌骨转移患者的单剂量图像引导放射治疗（IGRT）和低分割IGRT。Cox回归分析显示，单剂量IGRT（≥24Gy）3年局部PFS发生率明显高于单剂量IGRT。另一项研究比较了转移瘤切除术/刮除术和非手术治疗不同部位的孤立性RCC骨转移瘤。干预组的5年CSS发生率明显更高。在对既往肾切除术、性别和年龄进行调整后，多因素分析仍然支持转移瘤切除术/刮除术。第三项研究比较了单剂量立体定向放射治疗（SBRT）和常规放射治疗对脊柱RCC骨转移患者疼痛缓解的疗效和持久性。疼痛、ORR、达到疼痛缓解的时间和疼痛缓解持续时间两组相似。

纳入两项关于肾细胞癌脑转移的研究。一项研究比较了立体定向放射外科（SRS）与全脑放疗（WBRT）以及SRS+WBRT。每一组被进一步细分为递归分区分析（RPA）I至III类（I良好、II中等和III不良患者状态）。单纯SRS和SRS+WBRT治疗的患者2年OS和脑内控制情况相当。

在一般研究人群和RPA亚组分析中，两种治疗均优于单纯WBRT。在RPA I级亚组分析中，仅在三名参与者的基础上，SRS与SRS+WBRT的比较显示SRS+WBRT的2年OS和脑内控制明显更好。另一项研究比较了分次立体定向放射治疗（FSRT）与常规放射治疗+转移瘤切除术或单纯常规放射治疗。所有组中的一些患者在初次治疗后接受了手术和非手术治疗。FSRT的1、2、3年生存率较高，但与转移瘤切除术+常规放疗或单纯常规放疗相比不显著。与转移瘤切除+常规放疗相比，分次立体定向放疗的2年局部控制率没有显著提高。

高血管性骨或脊柱转移瘤切除前的转移瘤肿瘤栓塞可减少术中失血。在选定有骨痛或椎旁转移的患者中，转移瘤栓塞可以缓解症状（见建议第7.1.2.2.4节）。

转移瘤切除术后无疾病证据（cM0）的患者有很高的复发风险。最近尝试在转移瘤切除术后提供辅助TKI治疗来降低RFS，但并没有显示RFS的改善。在最近的一项II期试验中，129名患者被随机分为两组，一组每天服用800毫克帕佐帕尼，另一组服用安慰剂，为期52周。未达到三年时DFS改善率从25%提高到45%。帕佐帕尼组与安慰剂组患者的DFS HR为0.85（0.55–1.31），p=0.47。第二个II期试验将69例转移瘤切除术后的ccRCC患者随机分为两组，一组服用索拉非尼（400毫克，每日两次），另一组服用安慰剂。由于进展缓慢、新药物获得性和多治疗方案选择（包括手术或局部治疗），该研究提前终止。索拉非尼组的RFS为21个月，对照组为37个月，无统计差异（p=0.404）。

编译：陈金波、张春雨、罗聪、全超（中南大学湘雅医院）

编辑：王靖 

审核：李军