【EAU2021】晚期/转移性RCC的化疗和免疫治疗 | 肾癌指南（9）

研究证明，化疗对RCC的治疗通常是无效的，但可以用于集合管癌和髓样癌的罕见病人。

靶向药物与IFN-α单药治疗的所有对照研究显示舒尼替尼、贝伐单抗加IFN-α、西罗莫司要优于IFN-α单药治疗。对于cc-mRCC的患者，靶向治疗已取代IFN-α治疗。

表 7.2. 国际转移性肾细胞癌联合数据库（IMDC）风险模型*

自1985年以来，白介素-2一直用于治疗mRCC，反应率为7-27%。大剂量推注白介素-2可获得完全且持久的反应。然而，这可通过免疫检查点抑制剂联合治疗以较低的毒性实现，且白介素-2不再广泛使用。

单克隆抗体的免疫检查点阻断可靶向并阻断抑制性T细胞受体PD-1或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)信号，以恢复肿瘤特异性T细胞免疫。免疫检查点抑制剂单一疗法已被研究为二线和三线疗法。在一项纳武单抗和依维莫司对照的Ⅲ期临床试验中(CheckMate 025，NCT01668784)，发现对具有透明细胞成分的mRCC使用一线或二线VEGF靶向治疗后，纳武单抗比依维莫司具有更长的OS、更好的QoL和更少的3或4级不良事件。在VEGF难治性RCC中，纳武单抗的OS优于依维莫司(HR:0.73，95% CI:0.57-0.93，p < 0.002)，他们的中位OS分别为25个月、19.6个月，5年OS率分别为26%、18% (LE: 1b)。多种VEGF靶向治疗失败的患者被纳入该试验，因此该结果广泛适用。该试验包括15%的MSKCC高危患者。纳武单抗虽然有OS优势，但没有PFS优势。无进展生存期似乎不是RCC患者PD-1治疗结局的可靠替代指标。目前，PD-L1生物标志物尚未用于选择该疗法的患者。

没有RCT支持单一免疫检查点阻断在未接受治疗的患者中使用。阿特株单抗与舒尼替尼的随机II期数据显示HR为1.19 (95% CI:0.82-1.71)，尽管在生物标志物阳性人群中有很高的完全应答率，但不能进一步评估阿特朱单抗单药作为该组患者的一线治疗选择是合理的。来自KEYNOTE-427试验的派姆单抗单臂II期数据显示高应答率为38%(PD-L1+患者高达50%)，但PFS为8.7个月(95% CI:6.7–12.2)。基于这些结果，在缺乏随机三期数据的情况下，不建议将单一检查点抑制剂疗法作为一线治疗的替代方案。

Ⅲ期试验CheckMate 214 (NCT 02231749)显示纳武单抗和伊匹单抗优于舒尼替尼。主要终点人群集中在IMDC中高危人群，在这些人群中，联合用药显示出了OS优益(HR:0.63，95% CI:0.44–0.89)，从而获得了监管部门的批准和mRCC治疗模式的转变。CheckMate 214的结果进一步证实与舒尼替尼相比，伊匹单抗和纳武单抗的联合治疗有更高的应答率(RR)(39%的ITT人群)、完全应答率(8%的ITT人群)和反应持续时间。无进展生存期未达到预定终点。在PD-L1阳性人群中对OS数据的探索性分析为0.45 (95% CI:0.29–0.41)。

最新的48个月数据显示，免疫联合治疗持续受益，完全应答率为10%，IMDC中高危组OS的HR为0.65(0.54-0.78)。伊匹单抗加纳武单抗联合治疗与舒尼替尼的48个月OS率分别为50%和39%。IMDC低危组在舒尼替尼治疗中继续表现较好，尽管这一点似乎没有早期分析中那么明显(OS的HR:0.93 [95% CI:0.62–1.40])。

纳武单抗加伊匹单抗与15%的3-5级毒性相关，包括1.5%的治疗相关死亡。因此，应在具有多学科团队的情况下，在具有免疫联合治疗和适当支持性护理经验的中心进行管理。PD-L1生物标志物目前不用于选择要治疗的患者。

类固醇的使用频率引起了争议，需要进一步的分析以及现实世界的数据。由于这些原因，专家小组继续建议中高危人群使用伊匹单抗和纳武单抗。

KEYNOTE-426试验(NCT02853331)报告了861例未经治疗的cc-mRCC患者中阿昔替尼加派姆单抗联合治疗与舒尼替尼对比的结果。通过中心独立审查评估ITT人群的总生存期和PFS是共同主要终点。PD-L1阳性患者人群的反应率和评估是次要终点。中位随访时间为12.8个月，在首次中期分析中，两个主要终点均已达到，派姆单抗加阿昔替尼组的中位PFS为15.1个月，而舒尼替尼组的为11.1个月(HR: 0.69，95%CI:0.57-0.84，p < 0.001)。两组的OS均未达到中位OS，但阿昔替尼加派姆单抗组的死亡风险比舒尼替尼低47%(OS HR:0.53，95% CI:0.38-0.74，p < 0.0001)。实验组的反应率也较高(59.3%比35.7%)。疗效与IMDC组和PD-L1状态无关。接受阿昔替尼和派姆单抗治疗的患者中有63%出现治疗相关不良事件(≥3级)，而接受舒尼替尼治疗的患者有58%出现。在两组中，治疗相关的死亡发生率约为1%。

KEYNOTE-426的最新更新(至少随访23.4个月,中位数为30.6个月)显示,ITT人群中阿昔替尼加派姆单抗有持续的OS获益(HR:0.68，95% CI:0.55-0.85，p < 0.001)和PFS获益(HR:0.71，95%CI:0.60-0.84，p < 0.0001)。PFS获益见于所有IMDC亚组中，而OS获益在低危组中相同，在中高危组中阿昔替尼加派姆单抗联合治疗优于舒尼替尼。通过独立评价，完全应答率在派姆单抗加阿昔替尼组为9%，在舒尼替尼组为3%。

在Ⅲ期CheckMate 9ER试验中，将651名初治cc-mRCC患者随机分配为纳武单抗加卡博替尼组(n = 323)和舒尼替尼组(n = 328)。在ITT人群中，与舒尼替尼（8.3个月）相比，纳武单抗加卡博替尼联合治疗（16.6个月，HR:0.51，95% CI:0.41–0.64，p < 0.0001）的通过中心独立评估的PFS主要终点显著延长。在中位随访18.1个月后，与舒尼替尼相比，纳武单抗/卡博替尼联合治疗在次要终点也显示出显著的OS获益(HR:0.60，CI:0.40-0.89，p = 0.0010)。独立评估的ORR为55.7%比27.1%，纳武单抗加卡博替尼的完全应答率为8%，舒尼替尼的完全应答率为4.6%。疗效的观察与IMDC组和PD-L1状态无关。接受卡博替尼加纳武单抗治疗有61%患者出现治疗相关不良事件(≥3级)，而接受舒尼替尼治疗有51%患者出现。治疗相关的死亡发生在纳武单抗/卡博替尼组有一名患者，舒尼替尼组有两名患者。

最近，发表了一项Ⅲ期随机试验CLEAR(仑伐替尼/依维莫司或仑伐替尼/派姆单抗与舒尼替尼单一药物相对比治疗晚期肾细胞癌)。CLEAR对1069名患者进行了随机分组(比例为1:1:1)，分别为仑伐替尼加派姆单抗(n = 355)、仑伐替尼加依维莫司(n = 357)和舒尼替尼(n = 357)。该试验达到独立评估的主要终点PFS，仑伐替尼加派姆单抗与舒尼替尼的中位值分别为23.9个月、9.2个月(HR: 0.39，95% CI:0.32-0.49，p < 0.001)。仑伐替尼加派姆单抗与舒尼替尼相比，总生存期显著改善(HR:0.66，95% CI:0.49–0.88，p = 0.005)。仑伐替尼加派姆单抗的部分应答率为71%，16%的患者完全应答。在所有IMDC风险组中均可观察到疗效，与PD-L1状态无关。仑伐替尼加派姆单抗组出现治疗相关的3级及以上不良事件为72%。仑伐替尼加派姆单抗组的四名患者和舒尼替尼组的一名患者出现治疗相关的死亡。

JAVELIN试验在阿维鲁单抗加阿昔替尼联合治疗与舒尼替尼的Ⅲ期RCT中对886名患者进行了研究。该试验符合其共同主要终点之一(首次中期分析时PD-L1阳性人群中的PFS[中位随访时间为11.5个月])。ITT人群中PFS和OS的危险比分别为0.69 (95% CI:0.56-0.84)和0.78 (95% CI:0.55-1.08)。这同样适用于阿特朱单抗/贝伐单抗联合治疗，在中期分析和ITT中，该联合治疗在PD-L1阳性人群中也比舒尼替尼具有PFS优势(HR:0.74，95% CI:0.57-0.96)，但尚未显示出明显的OS优势(HR:0.81，95%CI:0.63-1.03)。正在等待最终的OS结果，当前不推荐该联合治疗。

ATEZO=阿特朱单抗；AVE=阿维鲁单抗；AXI=阿昔替尼；BEV=贝伐单抗；BICR=盲法独立中心审查；BID=一天两次；CABO=卡博替尼；CI=置信区间；FAV=低危；HR=危险比；IPI=伊匹单抗；IMD=中危；IMDC=国际转移性肾癌联合数据库；IR=研究者审查；ITT=意向性治疗；IV=静脉注射；LEN=仑伐替尼；mo=月；MSKCC=纪念斯隆凯特琳癌症中心；NE=不可估计；NR=未达到；NIVO=纳武单抗；OS=总体生存期；PEMBRO=派姆单抗；PFS=无进展生存期；PO=口服；BID=每天两次；QD=每天一次；Q2W=每两周一次；Q3W=每三周一次；SUN=舒尼替尼；wk=周。

因毒性而停用纳武单抗加伊匹单抗的患者需要专家指导和多学科团队的支持，才能进行再次用药(LE: 1)。在安全可行的情况下，因毒性而未接受全部四剂伊匹单抗的患者应继续使用单一纳武单抗(LE: 4)。

虽然过去使用纳武单抗加伊匹单抗治疗的进展可能是合理的，但需要仔细检查且得到多学科专家团队的支持(LE: 1)。

一旦不良事件得到解决，因免疫相关毒性而停用TKI和IO的患者可接受单一TKI治疗(LE:1)。不良事件管理，包括转氨酶升高和腹泻，需要特别注意，因为这两种因素都可能是病因。在出现显著毒性后，应就免疫检查点抑制剂的再次用药征询专家意见(LE: 4)。需要仔细考虑阿昔替尼加派姆单抗或纳武单抗加卡博替尼的既往治疗进展，因为它在生物学上不同于伊匹单抗和纳武单抗的。

一般来说，专家小组认为，纳武单抗加伊匹单抗、派姆单抗加阿昔替尼和纳武单抗加卡博替尼应在具有免疫联合治疗和适当支持性护理经验的多学科团队中心进行给药(LE: 4)。

编译：陈金波、张春雨、罗聪、全超（中南大学湘雅医院）

编辑：王靖 

审核：李军