【EAU2021】晚期/转移性RCC的靶向治疗 | 肾癌指南（10）

在散发性ccRCC，由于VHL失活而导致的缺氧诱导因子(HIF)积累会导致VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)的过表达，从而促进新血管生成。这一过程极大地促进了RCC的发展和进步。美国和欧洲已批准了几种用于治疗mRCC的靶向药物。

大多数已发表的试验均选择了透明细胞癌亚型，因此无法为非ccRCC亚型提供可靠的循证医学建议。在导致批准的靶向药物注册的主要试验中，根据IMDC风险模型对患者进行分层(表7.2) .

表7.4. 每个IMDC风险组靶向治疗期的中位OS和存活两年的患者百分比*，**

*Heng, D.Y., et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol, 2013. 14: 141.

CI=置信区间；IMDC=国际转移性肾癌联合数据库；n=患者数目；OS=总生存期；yr=年。

索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂。一项试验在既往系统性免疫治疗失败后或在不适合免疫治疗的患者中比较了索拉非尼和安慰剂。索拉非尼改善了PFS (HR: 0.44，95% CI:0.35–0.55, p < 0.01) 。最初被分配到安慰剂组的患者的OS得到改善，这些患者在交叉试验中受到审查。

在以前未经治疗的mRCC患者中，索拉非尼并不优于IFN-α(Ⅱ期研究)。在舒尼替尼难治性疾病中，许多研究使用索拉非尼作为阿昔替尼、多维替尼或西罗莫司的对照。与索拉非尼相比，没有一种研究药物显示出更好的存活率。

舒尼替尼是一种口服TKI抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管生成活性。与IFN-α相比，舒尼替尼的一线单药治疗显著延长了PFS。尽管存在交叉，舒尼替尼治疗的患者(26.4个月)的总生存期比IFN-α治疗的患者(21.8个月)长。

在EFFECT试验中，对cc-mRCC患者的舒尼替尼50mg/天(4周开始/2周结束)与连续不间断舒尼替尼37.5mg/天进行比较。未观察到OS的显著差异(23.1个月比23.5个月，p = 0.615)。两组的毒性相当。由于使用标准的50 mg剂量无显着性，但从数值上讲，其进展时间更长，因此作者建议使用该方案。舒尼替尼的替代方案(2周开始/1周结束)用于控制毒性，但缺乏可靠的数据支持其使用。

培唑帕尼是一种口服血管生成抑制剂。在对未接受治疗的mRCC患者和经细胞因子治疗的患者进行的培唑帕尼与安慰剂的对照试验中，观察到PFS和肿瘤反应显著改善。

一项比较培唑帕尼和舒尼替尼(COMPARZ)的非劣效性试验确立了培唑帕尼作为舒尼替尼的替代品。研究表明，培唑帕尼PFS或OS没有显著差于舒尼替尼。这两种药物具有不同的毒性特征，培唑帕尼的QoL更好。在另一项患者偏好研究(PISCES)中，由于症状毒性，患者更喜欢培唑帕尼而不是舒尼替尼(70%对22%，p < 0.05)。两项研究的局限性在于对间歇疗法(舒尼替尼)与持续疗法(培唑帕尼)进行了比较。

阿昔替尼是VEGFR-1、-2和-3的口服选择性第二代抑制剂。阿昔替尼首次被评估为二线治疗。在AXIS试验中，将以前接受细胞因子治疗或靶向药物(主要是舒尼替尼)治疗失败的患者，对阿昔替尼与索拉非尼进行了比较。

阿昔替尼的总中位PFS大于索拉非尼。舒尼替尼治疗后，阿昔替尼的PFS比索拉非尼长(4.8个月比3.4个月)。阿昔替尼显示11%的患者出现3级腹泻，16%的患者出现高血压，11%的患者出现疲劳。对OS的最终分析显示阿昔替尼和索拉非尼之间无显著差异。在一线治疗的初治cc-mRCC患者的阿昔替尼与索拉非尼的Ⅲ期随机对照试验中，虽然该研究力度不足，但未证明治疗组之间的中位PFS有显著差异，增加了发生II型错误的可能性。这项研究的结果是，阿昔替尼未被批准用于一线治疗。

卡博替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，包括MET、VEGF和AXL。在一项对VEGFR和mTOR抑制剂耐药患者的Ⅰ期研究中，对卡博替尼进行了研究，证明了客观反应和疾病的控制。基于这些结果，RCT对一种或多种VEGF靶向治疗失败的ccRCC患者进行了卡博替尼与依维莫司的对比研究(METEOR)。在VEGF靶向治疗难治性疾病中，卡博替尼与依维莫司相比延长了PFS(HR:0.58，95% CI:0.45–0.75)(LE:1b)。在VEGF耐药RCC中，卡博替尼的中位OS为21.4个月(95% CI:18.7至不可估计)，依维莫司为16.5个月(95% CI:14.7–18.8)。死亡的HR为0.66 (95% CI:0.53-0.83，p = 0.0003) 。74%的卡博替尼治疗和65%的依维莫司治疗患者发生3级或4级不良事件。通过减少剂量来控制不良事件；接受卡博替尼治疗的患者中有60%减少了剂量。

Alliance A031203 CABOSUN随机Ⅱ期试验比较了卡博替尼和舒尼替尼在157名中高危患者中作为一线治疗的疗效，推荐卡博替尼用于RR和PFS，但不推荐OS。卡博替尼显著增加了中位PFS (8.2比5.6个月，调整后的HR: 0.66，95% CI:0.46至0.95；单侧p = 0.012)。卡博替尼的客观反应率为46% (95% CI:34–57)，舒尼替尼为18% (95% CI:10–28)。卡博替尼和舒尼替尼的3级或4级不良事件发生率相似。OS没有明显差异。由于本试验中统计分析的局限性，证据不如现有选择。

仑伐替尼是VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3的口服多靶点TKI，对成纤维细胞生长因子受体(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)、血小板生长因子受体(PDGFR-α)、转染期间重排列(RET)和干细胞因子受体(KIT)具有抑制活性。最近在一项随机II期研究中对仑伐替尼加依维莫司联合治疗与仑伐替尼或依维莫司单一治疗进行了研究(有关结果的讨论，请参见第7.4.6.1.1节)。

替沃扎尼是VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3的有效且选择性TKI，并对于mRCC患者与索拉非尼在两项Ⅲ期临床试验中进行了比较。替沃扎尼在一线mRCC获得了EMA的批准。虽然在两项研究中，它均与PFS的优势相关，但未观察到OS的优势。鉴于在一线试验中选择索拉非尼作为对照组，专家小组认为有太多的不确定性和太多有吸引力的替代品，无法支持在一线环境中使用索拉非尼。

贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体。双盲AVOREN研究对贝伐单抗联合IFN-α与IFN-α单药治疗mRCC进行了比较。贝伐单抗加IFN-α组的总应答较高。中位PFS从使用IFN-α的5.4个月增加到使用贝伐单抗加IFN-α的10.2个月。在MSKCC高风险患者中没有发现任何优势。本试验中允许进展后交叉的中位OS在贝伐单抗/IFN-α组中未显著升高(23.3个月比21.3个月)。

贝伐单抗加IFN-α与IFN-α的开放标签试验(CALGB 90206)显示，联合治疗组的中位PFS较高。联合治疗组的客观反应率也较高。贝伐单抗加IFN-α的总体毒性更大，伴有明显更多的3级高血压、厌食、疲劳和蛋白尿。由于有更具吸引力的替代方案，在mRCC中不建议单独或联合使用贝伐单抗。

西罗莫司是mTOR的特异性抑制剂。它的使用已被取代为一线治疗选择。

依维莫司是一种口服mTOR抑制剂，用于治疗VEGF难治性疾病。RECORD-1研究比较了依维莫司加最佳支持治疗(BSC)与安慰剂加BSC对先前VEGFR治疗失败(或先前对VEGF靶向治疗不耐受)的患者的疗效。数据显示，依维莫司和安慰剂的中位PFS分别为4个月和1.9个月。

专家小组认为，即使在没有确凿数据的情况下，依维莫司也可作为对免疫和VEGFR靶向治疗不耐受或曾失败的患者的治疗选择。最近的Ⅱ期数据表明，增加仑伐替尼具有吸引力。

编译：陈金波、张春雨、罗聪、全超（中南大学湘雅医院）

编辑：王靖 

审核：李军