弯道超车！一款惊艳全球的全新抗肿瘤生物药诞生在中国

ADC的研究基于一百多年前保罗•埃尔利希(Paul Ehrlich)提出的“魔术子弹(magic bullet)”理论^[1]和抗体药物的发展, 纵观治疗性ADC的发展历程^[2], 可以概况地分为以下几个发展阶段(图1): 

① Kohler 和Milstein 发明单克隆抗体杂交瘤技术; 

② 第一个抗体药物莫罗莫那获准上市; 

对于可成药的ADC药物，应该具备三个特点：单克隆抗体具有高度的靶标特异性，小分子药物具有高效的细胞毒效力，连接子在体循环中能保持较好的稳定性。

1)ADC通过其抗体部分特异性结合癌细胞抗原表位, 经过抗原介导的内吞作用使其进入癌细胞内部, 在细胞内部通过特殊的环境(如溶酶体或低pH值环境) 释放出高活性细胞毒性药物, 最终实现特异性杀死癌细胞^[3]，其作用机制详见图2。

图2.ADC作用机制

2)抗体偶联药物提高了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC), 该类药物的抗体Fab 段结合肿瘤细胞的抗原表位, 其抗体的Fc段与杀伤细胞(NK细胞、巨噬细胞等) 表面的FcR结合, 从而介导杀伤细胞直接杀伤癌细胞^[4]。

3)抗体偶联药物的抗体部分特异性结合癌细胞表位抗原靶点, 抑制抗原受体下游信号传导, 如罗氏的抗体偶联药物Kadcyla的抗体部分可与癌细胞HER2受体结合, 抑制HER2与HER1、HER3或HER4形成异源二聚体, 抑制细胞生长信号传导通路^[5], 包括PI3K、MAPK等, Kadcyla的抗体阻碍了这些信号通路的正常传导，将癌细胞阻滞于调定点, 诱导癌细胞凋亡。

4)抗体偶联药物在癌细胞内释放的药物(或连接子-药物组合物) 是可渗透或跨膜, 这些释放的药物能够杀死相邻癌细胞, 这种现象称为“旁观者效应”^[6]。实体肿瘤细胞抗原的表达通常是异质性, 因此, 抗体偶联药物可能无法直接有效地杀伤邻近的抗原阴性癌细胞, 当抗体偶联药物在癌细胞外或靶细胞内释放细胞毒素后, 可释放出的小分子药物不仅可以杀死抗原阳性癌细胞, 还可以通过旁观者效应杀死附近的其他癌细胞。同时还可破坏肿瘤生长的环境, 如肿瘤基质细胞和肿瘤血管, 从而进一步增强杀伤癌细胞作用。

目前处于临床研究的ADC药物有100多个，FDA已经批准上市的ADC药物有7个，其中Polatuzumab vedotin-piiq、Enfortumab vedotin、Trastuzumab deruxtecan 三个药物是在2019年批准的，另外有许多ADC 药物处于Ⅲ期临床研究阶段，详见表1。

2019年12月，enfortumab vedotin（EV）获得美国FDA加速批准，用于治疗后线局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。enfortumab vedotin（EV）是全球首款获批的以Nectin-4为靶点的抗体偶联药物，通过可裂解连接子将靶向Nectin-4全人源化单克隆抗体（IgG1）与高效微管抑制剂MMAE连接。既往临床试验已经证实了该ADC在曾经接受过含铂化疗或PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效。2021年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU 2021）公布了EV的Ⅲ期EV-301研究初步结果，与标准化疗相比，EV显著延长了既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的OS和PFS，客观缓解率为40.6%，显著高于化疗组。

值得一提的是，2020年9月，由中国本土制药企业荣昌生物自主研发的ADC新药维迪西妥单抗（disitamab vedotin，商品名：爱地希®）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）审批，在美国直接进行Ⅱ期临床试验，适应症为HER2阳性的局部晚期或转移性尿路上皮癌。维迪西妥单抗是我国第一个进入临床研究的ADC，是以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点，能精准识别癌细胞并与之结合，以内吞的方式经细胞膜进入其内部，释放携带的强效细胞毒药物MMAE（一种抗微管类化学毒素）从而杀死癌细胞。2021年6月，这一中国原研抗肿瘤新药，带着填补国内治疗领域空白的重要角色，在中国获得正式批准，用于治疗HER2免疫组化表达（++或+++）的转移性胃癌。不仅如此，除了已获批在消化道领域的治疗地位以外，我们注意到早在2019年的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会上，就已经公布了关于维迪西妥单抗所开展的名为C005研究的结果，初步显示维迪西妥单抗在治疗晚期尿路上皮癌方面取得了优异的疗效，数据惊艳^[7]，其疾病总体控制率达到90%，客观缓解率高达51.2%。这一试验结果大大超越对于这一疾病的现有治疗药物的疗效，填补了国内外空白，在全球尿路上皮癌治疗领域具有里程碑意义。基于该项临床研究，美国FDA与中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）均授予维迪西妥单抗“突破性疗法认定”，这在国产抗肿瘤新药中尚属首次。在尿路上皮癌的靶向治疗，特别是使用抗体偶联药物的治疗方面，中国学者走在了世界前列。

ADC药物代表着新的一类治疗模式，通过抗体介导的高效细胞毒性药物精准杀伤肿瘤细胞。尿路上皮癌特点是细胞表面抗原大量表达，因此，提供了使用ADC药物进行特异性靶向治疗的机会。目前，EV已获在美国FDA批准上市后进入了晚期尿路上皮癌治疗指南，而在国内维迪西妥单抗（爱地希）凭借优异的临床试验结果，已向国家CDE提交申请mUC后线治疗的适应症，并且其与PD-1联合的探索研究C014呈现高达90%以上的客观缓解率，这样惊艳的疗效，使得HER2-ADC药物在晚期尿路上皮癌治疗上成为国内患者最大的希望。而其他同类的抗体偶联药物的研发和探索也方兴未艾。当然，也存在亟待解决的问题或探索的方向。例如这类药物由于研发技术难度大，从生物药角度上讲几乎达到了最高的技术门槛，加上临床试验的成功率始终不高，因此目前国内除维迪西妥单以外，暂无其他国产同类药物。而纵观目前已有的国外原研的多款抗体偶联药物上市或是还处在Ⅲ期临床研究中的药物分子, 不难发现目前抗体偶联药物也存在一些问题需要未来不断克服和突破：

1)新靶点选择: 抗体偶联药物的成功开发依赖于选择合适的抗原靶点, 使该类药物的抗体部分可以与之特异性高活性结合, 新靶点抗原应在肿瘤中的表达水平较高, 在正常组织中的表达很少或不表达, 或仅在特定组织类型中有表达, 以提高药物的安全性和有效性。在这方面很多还依赖于基础研究工作的广泛开展。

2)由于肿瘤的异质性，目前抗体偶联药物对很多实体瘤靶向输送作用相对较弱, 具体可能与肿瘤细胞表面抗原表达多样性、肿瘤血流供应不正常、肿瘤部位组织渗透压高有关。理论上讲，新型工程小型化抗体对肿瘤的穿透性较高, 利用小型化抗体构建的抗体偶联药物也许能够解决肿瘤靶向穿透不足的问题。另一方面用于抗体偶联药物开发的理想抗体应该是人源化或全人源单抗体, 使其能够高效结合肿瘤细胞而与正常细胞没有交叉反应, 以降低药物免疫原性。

3)目前已上市或处于临床研究阶段的抗体偶联药物大多数使用的毒素为微管蛋白抑制剂美登素类(maytansinoids) 和甲基澳瑞他汀类(auristatins)。该类小分子毒素一方面为非水溶性药物, 另一方面药物毒性较大, 且对于特定细胞周期的肿瘤细胞作用较强,具有一定的限制性。未来对新毒素的研发，特别是针对性的开发新型亲水性的小分子药物, 可以提高药物的吸收利用率, 增加疗效的同时也可以规避专利等问题。

4) 连接子及偶联技术需要进一步优化改进, 非水性连接子有可能改变抗体电荷分布而导致其聚集产生聚体, 稳定亲水性连接子和定点偶联技术可以提高药物血浆稳定性和肿瘤部位细胞毒素的可控释放, 也可以提高药物的纯度和组分均一性, 最大程度减少药物非靶向和全身性毒性, 进一步提高药物的安全性和药物疗效。

相信随着生物医药科技的进步和靶向递药理论的完善，将会促进更为合理有效的靶向药物的临床转化，为广大肿瘤患者的治疗带来福音。