ADC药物研发历程及其在尿路上皮癌中探索的惊喜发现

作者：史本康 浏览 28

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编者按

    自2019年以来，ADC（antibody-drug conjugate，抗体药物偶联物）药物开始崭露头角，并逐步登上了抗肿瘤药物的主流舞台，得到大家广泛的关注，目前已经用于尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）的治疗。本期由山东大学齐鲁医院史本康教授分享ADC药物研发历程及其在尿路上皮癌中探索的惊喜发现。欢迎关注！

 

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史本康 教授

    山东大学齐鲁医院泌尿外科主任，山东大学二级教授，主任医师，博士生导师，“泰山学者”特聘专家。

    擅长泌尿男生殖系肿瘤、前列腺疾病、膀胱疾病及女性泌尿科疾病的诊治和微创、腔镜泌尿外科手术，如腹腔镜前列腺癌根治术、腹腔镜全膀胱切除术、腹腔镜肾部分切除术、腹腔镜肾癌根治术、腹腔镜肾上腺切除术以及TVT等。从事泌尿外科临床、教学、科研工作近三十年，先后获得科技部恩德思医学科技奖内镜微创名医奖，全国优秀科技工作者，中国内镜与微创百位名医，中华医学会泌尿外科分会神农氏奖，山东省智库高端人才，第四届“国之名医.卓越建树”等荣誉称号，三次以第一位获山东省科技进步奖。累计主持国家自然科学基金课题五项，并承担卫生部课题、山东省自然基金、山东省科委多项课题。

    社会兼职：卫生部微创与腔镜全国考评委员会泌尿科专业委员会副主席，中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会副主任委员，中国人体健康促进会泌尿肿瘤学分会副主任委员，中国医师协会中西医结合泌尿外科专家委员会副主任委员，中国中药协会男科药物研究委员会副主任委员，中国医师协会男科与性病学分会常委，中国医师协会泌尿外科医师分会委员，中华医学会泌尿外科分会国际交流委员会委员，中国抗癌协会泌尿肿瘤学会常委，山东省医师协会泌尿外科分会主任委员，山东省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会主任委员，山东省老年医学会泌尿外科分会主任委员，《中华泌尿外科杂志》编委，中国临床肿瘤学会前列腺癌诊疗指南副主编。

 

    抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）是由抗原特异性靶向作用的单克隆抗体和高活性细胞毒类化学药物偶联而成，将高效的细胞毒药物直接递送到肿瘤靶部位杀伤或消灭病灶细胞，并且能显著降低化学药物的全身毒性，从而提高治疗安全窗，是一种很有潜力的新型肿瘤靶向治疗药物。近年来ADC药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。全球已开展的ADC临床研究已接近200项。我国已有20多个ADC进入临床不同阶段研究，尿路上皮癌领域热度较高的靶点包括：TROP-2、Nectin-4、HER2等。

     

    其中Trop-2是非常理想的ADC类药物的靶点，多瘤种高表达，尿路上皮癌和前列腺癌阳性表达比例都很高，肾癌也有超过20%的阳性表达。

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    Trop-2是一种46kDa的单体糖蛋白，具有选择性过度表达、结构性内吞作用和导向溶酶体等待性，而且与正常细胞相比，Trop-2在肿瘤细胞中发生内吞作用更强，这些可以证明，Trop-2是ADC的一个非常有吸引力的靶点。

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全球首个Trop-2 ADC

     

    Trodelvy®戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）是全球首个Trop-2 ADC。基于TROPHY-U-01研究结果，FDA于2021年4月13日加速批准其用于先前接受过含铂化疗以及PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，且用药前无需常规检测Trop-2表达。

     

    TROPHY-U-01研究是一项全球、开放标签、多队列的Ⅱ期研究：

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    其中，队列1入组了113例既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗的患者。66.4%的患者伴有内脏转移，既往治疗中位线数为3。中位随访9.1个月时，ORR为27%，77%的患者可测量病灶缩小。中位起效时间为1.6个月，中位缓解持续时间为7.2个月，中位无进展生存时间为5.4个月，中位生存时间为10.9个月。因为治疗相关不良事件而终止治疗的患者比例仅为6%。

     

    此外，一项Ⅲ期验证性试验TROPiCS-04（NCT04527991）已经启动，计划全球招募482例局部晚期尿路上皮癌或转移性尿路上皮癌患者。这些患者在接受含铂化疗和免疫治疗后发生进展，其中包括了新辅助/辅助治疗阶段含铂化疗结束后12个月内疾病复发或进展、序贯免疫治疗的患者。

 

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编辑：王靖

审核：王冬

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