Trop-2是尿路上皮癌的有效靶点：精准靶向Trop-2的ADC药物在晚期尿路上皮癌中的应用

编者按

    自2019年以来，ADC（antibody-drug conjugate，抗体药物偶联物）药物开始崭露头角，并逐步登上了抗肿瘤药物的主流舞台，得到大家广泛的关注，目前已经用于尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）的治疗。本期北京医院王建业教授为大家分享精准靶向Trop-2的ADC药物在晚期尿路上皮癌中的应用。欢迎关注！

王建业 教授

        北京医院泌尿外科首席专家、医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师。

         全国政协委员、中央保健委员会保健专家、享受国务院特殊津贴，国家老年医学中心主任。

        中华医学会老年医学分会主任委员，北京医学会泌尿外科学分会主任委员，国家老年健康标准委员会主任委员，国务院老龄委专家组成员，国务院医改领导小组专家组成员，《中华老年医学杂志》总编辑，《中华泌尿外科杂志》副总编辑。

        Trop-2被称为滋养层细胞表面抗原，最早于1981年在人滋养层细胞中发现^[1]（图1)。它是一种跨膜钙信号转导糖蛋白，与细胞的生长和迁移有关。有研究显示Trop-2在尿路上皮癌存在过表达现象。四分位数量化回归分析结果显示，在3组四分位数中肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的Trop-2值都明显高于对照组，而非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的值仅在第三四分位数中相比对照组有明显升高^[2]。另有研究发现Trop-2与尿路上皮癌的发生发展息息相关。Trop-2与尿路上皮癌的分期分级显著相关。与正常膀胱尿路上皮组织相比，Trop-2在膀胱癌组织中表达更高。与NMIBC相比，MIBC中Trop-2表达更高^[2]（图2）。

     图1 Trop-2的发现

图2 免疫组化显示Trop-2在膀胱癌患者中的表达情况

A.正常皮肤组织 B.正常膀胱尿路上皮组织 C.非侵袭性膀胱癌组织 D.侵袭性膀胱癌组织 E.免疫组化评分结果

        Trop-2可以促进肿瘤细胞的增殖和迁移，并且Trop-2阳性的患者生存预后更差^[3]（图3）。Trop-2是调节细胞周期的细胞膜蛋白，其高表达可能促进恶性肿瘤的进展^[4]。作用机制包括（图4）：

        ①增加Ki-67的表达；

        ②促进细胞周期蛋白D、E的表达；

        ③调动细胞内储存的Ca²⁺，促进细胞周期；

        ④直接激活MAPK信号通路，激活下游AP-1，促进分化与增殖。

 图3 Trop-2相关生存期分析

图4 Trop-2的作用机制

        Trop-2受体介导的内吞作用强，适合作为ADC药物的靶点。Trop-2是一种46kDa的单体糖蛋白，具有选择性过度表达、结构性内吞作用和导向溶酶体等特性，使其成为ADC的一个非常有吸引力的靶点。Trop-2的内化机制与网格蛋白介导的内吞作用（CME)有关。Trop-2强大的内吞作用，一种潜在的解释可能是由于显著的Trop-2聚集。研究Trop-2的构象动力学，发现Trop-2通过位于跨膜结构域的氨基酸"VVVVV"组成的相互作用片段形成天然的同型二聚体。Trop-2的二聚作用可以通过其他细胞表面蛋白质进一步将Tro-p2单体招募到更接近的位置。因此，Trop-2簇很可能由多个二聚体通过脂筏和其他膜结合蛋白连接而成。

        Trop-2与多种配体结合，如claudin-1、claudin-7、cyclin D1和IGF1，然而，这些配体都没有证明在与Trop-2结合或相互作用时被内化。因此，与正常细胞相比，Trop-2在肿瘤细胞中发生的内吞作用更为强烈，这些都表明Trop-2是ADC的一个很好的靶点^[5]（图5）。

图5 Trop-2介导的内吞作用机制

戈沙妥珠单抗的研究结果

        戈沙妥珠单抗在尿路上皮癌的临床研究TROPHY-U-01基线特征显示，Trop-2高表达和中表达在局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)中普遍存在（94%）(图6)。队列1中有113例患者接受戈沙妥珠单抗治疗，其中85例有Trop-2表达数据—85/113（75%）。并且戈沙妥珠单抗治疗既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的mUC患者，疗效显著，且安全可控（图7，8）。队列1入组的113例既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗的患者，其中66.4%伴有内脏转移。中位随访9.1个月时，客观缓解率（ORR）为27%（95%CI: 19%-37%），77%的患者可测量到病灶缩小。临床获益率（CBR）为37%（95%CI: 28%-47%），中位缓解持续时间（DOR）为7.2个月（95%CI: 4.7～8.6个月），中位无进展生存期（PFS）和中位生存期（OS）分别为5.4个月（95%CI: 3.5～7.2个月）和10.9个月（95%CI: 9.0～13.8个月）。除此以外，皮疹和外周神经病变发生率低，因治疗相关不良事件而终止治疗的患者比例仅为6%。基于该结果，FDA于2021年4月加速批准Trodelvy®（戈沙妥珠单抗）用于治疗既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或mUC患者^[6]。由此可见，Trop-2是尿路上皮癌的有效靶点，可将精准靶向Trop-2的ADC药物应用在晚期尿路上皮癌中。

图6 TROPHY-U-01研究基线特征

图7 TROPHY-U-01主要研究终点ORR的结果

图8 TROPHY-U-01次要研究终点PFS、OS和DoR的结果

【参考文献】

[1]LIPINSKI M, PARKS D R, ROUSE R V, et al. Human trophoblast cell-surface antigens defined by monoclonal antibodies [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1981, 78(8): 5147-50.

[2]AVELLINI C, LICINI C, LAZZARINI R, et al. The trophoblast cell surface antigen 2 and miR-125b axis in urothelial bladder cancer [J]. Oncotarget, 2017, 8(35): 58642-53.

[3]LI Z, JIANG X, ZHANG W. TROP2 overexpression promotes proliferation and invasion of lung adenocarcinoma cells [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2016, 470(1): 197-204.

[4]GOLDENBERG D M, STEIN R, SHARKEY R M. The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target [J]. Oncotarget, 2018, 9(48): 28989-9006.

[5]HAMMOOD M, CRAIG A W, LEYTON J V. Impact of Endocytosis Mechanisms for the Receptors Targeted by the Currently Approved Antibody-Drug Conjugates (ADCs)-A Necessity for Future ADC Research and Development [J]. Pharmaceuticals (Basel), 2021, 14(7).

[6]TAGAWA S T, BALAR A V, PETRYLAK D P, et al. TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Progressing After Platinum-Based Chemotherapy and Checkpoint Inhibitors [J]. J Clin Oncol, 2021, 39(22): 2474-85.

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编辑：王靖

审核：王欣

终审：郭涛