拨开迷雾待日明：基于Trop-2靶向抗肿瘤药物在晚期UC的治疗机制
编者按
自2019年以来，ADC（antibody-drug conjugate，抗体药物偶联物）药物开始崭露头角，并逐步登上了抗肿瘤药物的主流舞台，得到大家广泛的关注，目前已经用于尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）的治疗。本期为大家分享基于Trop-2靶向抗肿瘤药物在晚期UC的治疗机制。欢迎关注！
ADC药物研发史
100多年前，Paul Ehrlich首次提出“Magic Bullet”（魔法子弹）的概念——将毒性药物安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上，实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞[1]。之后ADC药物陆续出现。ADC (Antibody drug conjugate) 即抗体药物偶联物，是将单克隆抗体通过连接子 (linker)与小分子药物共价偶联形成的复合物。到今年全球已有10多款ADC药物获批上市，140多款在研ADC药物处于临床试验阶段。ADC药物研发水平不断提升，新一代的ADC解决了稳定性差、特异性不好等问题[2]（图1）。
图1 ADC药物研发史
Trop-2初露头角
Trop-2称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2，由染色体1P32区域的TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，属于跨膜蛋白。Trop-2有一个含274个氨基酸的胞外表皮生长因子样重复域，包含3个结构域，一个富含半胱氨酸的结构域，一个甲状腺球蛋白1型结构域和一个缺乏半胱氨酸的结构域。该分子在胞外区有4个N-糖基化位点，可以将RS7抗体内吞[3]（图2）。有研究表明Trop-2在正常组织中表达很低或几乎没有，而在多种肿瘤中表达明显升高[4-6]（图3）。
图2. Trop-2蛋白结构组成
图3. Trop-2高/中度表达的患者比例
Trop-2和癌症的发生、发展有着紧密的关系。Trop-2的膜内结构域可通过磷酸化，介导多种信号通路，在肿瘤细胞增殖、分化和转移中扮演重要角色（图4）。其中Trop-2的过度表达会通过JAK/STAT、Bax、Bcl-2、ERK、Akt等通路促进肿瘤细胞的增殖和迁移；Trop-2的过度表达会使PARP1的表达增加，导致DNA复制增加和DNA损伤累积；另外Trop-2的胞内结构域（ICD）可以促进肿瘤细胞的增殖；诱导上皮-间充质转化，促进肿瘤细胞的迁移、侵袭及抗凋亡[7]。
图4. Trop-2在癌症中作用机制
戈沙妥珠单抗大展身手
Trodelvy®戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）是全球首个被批准的靶向Trop-2 ADC，其通过CL2A连接子将靶向癌细胞表面Trop-2的单克隆抗体hRS7和小分子细胞毒药物SN-38偶联在一起[6]（图5）。它具有以下特征（图6）：
（1）采用特异性靶向Trop-2的人源化IgG1单克隆抗体——hRS7，其特异性强，亲和力高，免疫原性低，稳定性好，半衰期长，具有ADCC活性。
（2）采用半胱氨酸偶联——CL2A的马来酰亚胺端和抗体（hRS7）相连，异质性小，均一性高。高药物抗体比（DAR 7.6），极大提高有效载荷，杀伤力强[2]。
（3）采用稳定的pH敏感可裂解连接子CL2A。CL2A和SN-38之间的连接对特定pH条件敏感，SN-38仅在肿瘤细胞溶酶体内和酸性肿瘤微环境中水解释放，在循环系统中则不易水解，从而有效降低副作用产生；释放的SN-38具有细胞膜通透性，可充分发挥旁观者效应，对Trop-2低表达或者不表达的肿瘤细胞同样具有杀伤作用。除此以外，CL2A具有较短PEG单元：增加亲水性，有助于对抗ADC耐药[8]。
（4）强效载药SN-38是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，是伊立替康的活性代谢物，其活性是伊立替康的1000倍，与常用的化疗药物作用机制不同，可避免交叉耐药[9, 10]。
图5. 戈沙妥珠单抗结构简图
图6. 戈沙妥珠单抗结构图
戈沙妥珠单抗秘密法宝
戈沙妥珠单抗作为全球首个被批准的靶向Trop-2 ADC，在IMMU-132-01和TROPHY-U-01研究中显示出对晚期尿路上皮癌的卓越疗效，不良反应可防可控，易管理。FDA于2021年4月加速批准其用于治疗既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者。那么它是如何发挥作用的呢？主要包括三个步骤（图7）[11]：
①靶向Trop-2受体，内吞进入肿瘤细胞，溶酶体内酸水解，在肿瘤细胞内释放SN-38。
②SN-38为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，诱导肿瘤细胞凋亡。
③独特的旁观者效应：经过细胞内溶酶体酸水解的SN-38可自由通过细胞膜，杀伤邻近肿瘤细胞；此外，在酸性肿瘤微环境中水解释放的SN-38，也可对邻近Trop-2低表达或不表达的肿瘤细胞发挥杀伤作用。
图7.作用机制
晚期UC患者的生存及预后均较差，主要有化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种方式。根据指南，戈沙妥珠单抗可用于化疗和免疫经治的转移性尿路上皮癌，它不仅特异性靶向Trop-2，而且将临床常用化疗药物伊立替康的活性代谢产物SN-38靶向运送到实体瘤病灶以发挥化学毒性药物，为晚期UC患者的治疗带来了新的希望。
【参考文献】
[1]SCHWARTZ R S. Paul Ehrlich's magic bullets [J]. N Engl J Med, 2004, 350(11): 1079-80.
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[10]CRISCITIELLO C, MORGANTI S, CURIGLIANO G. Antibody-drug conjugates in solid tumors: a look into novel targets [J]. J Hematol Oncol, 2021, 14(1): 20.
[11]PAVONE G, MOTTA L, MARTORANA F, et al. A New Kid on the Block: Sacituzumab Govitecan for the Treatment of Breast Cancer and Other Solid Tumors [J]. Molecules, 2021, 26(23).
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编辑：王靖
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