维迪西妥单抗mUC核心临床研究数据解读
编者按
尿路上皮癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，根据疾病分期不同，患者预后差异显著，其中特别是局部晚期或转移性尿路上皮癌（laUC/mUC），由于治疗方法和选择的药物较为局限，整体预后较差。近年来，随着国内外越来越多新药临床试验聚焦于泌尿系统肿瘤这一热门领域，一些在尿路上皮癌治疗具有出色表现的新药脱颖而出，其中由荣昌生物自主研发的全球首款用于治疗尿路上皮癌的HER2抗体偶联药物（ADC）-注射用维迪西妥单抗无疑成为这一类新药的典型代表。该药物以HER2为靶向选择，运载强效的细胞毒药物靶向HER2有表达的肿瘤细胞，不仅在治疗晚期胃癌的后线治疗取得重大突破，成为我国第一款获批上市用于消化肿瘤的抗体偶联药物，近期又再获国家批准新增用于治疗既往一线治疗失败的晚期尿路上皮癌的适应症，开启了泌尿系统肿瘤精准治疗的新篇章。本期为各位读者介绍维迪西妥单抗治疗既往一线治疗失败的mUC核心临床研究数据解读。欢迎关注！
晚期尿路上皮癌系统治疗现状与ADC发展
尿路上皮癌（UC）是泌尿系统常见恶性肿瘤之一，以膀胱尿路上皮癌最为常见[1]。目前，以顺铂为基础的化疗方案是晚期或转移尿路上皮癌的一线治疗方案，但耐受性较差以及治疗失败后的高复发率是化疗应用的重要挑战[2]。此外，与化疗相比，免疫治疗作为尿路上皮癌的二线标准治疗方案、或不可耐受顺铂的一线治疗方案[3]，也存在治疗优势不明显，受益面窄、缺乏成熟的生物标志物等问题[4, 5]。近年来，ADC类药物凭借其更广泛的适用性和精准性，在包括尿路上皮癌在内的多种肿瘤治疗中显示出良好的疗效。
抗体偶联药物（Antibody drug conjugate，ADC）是将单克隆抗体通过连接子 (linker)与小分子药物共价偶联形成的复合物。以维迪西妥单抗为例，其通过经典途径（内吞作用进入细胞，释放毒素分子从而导致细胞死亡）和旁路途径（结合受体后毒素分子在肿瘤微环境的释放）来精准杀伤肿瘤（图1）。
图1. 维迪西妥单抗的作用机制
目前针对尿路上皮癌的ADC药物主要有维迪西妥单抗（disitamab vedotin，RC48）、戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）、enfortumab vedotin（EV）、Vicinium以及曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）（表1）[6, 7]。
表1 尿路上皮癌领域的ADC药物
其中，维迪西妥单抗是我国首个进入临床开发的ADC类药物。相较于其他ADC类药物，维迪西妥单抗结构特点使其具有与HER2受体的高亲和力、兼具直接杀伤和旁观者效应以及可裂解的连接子能够靶向免疫抑制细胞的优势（图2）。同时，包括RC48-C005/C009/C014在内的多项临床试验也证实了维迪西妥单抗在尿路上皮癌治疗领域良好的有效性和安全性（表2）。
图2. 维迪西妥单抗的结构特点
表2 维迪西妥单抗的临床研究
RC48-C005研究：爱地希®用于既往≥1线化疗失败的UC
RC48-C005是一项II期、开放标签、多中心、单臂试验，主要用于评估RC48-ADC用于标准治疗无效的HER2+UC患者的疗效和安全性（图3）。
图3. RC48-C005研究设计
研究结果显示，在接受RC48-ADC治疗的43例二线及多线尿路上皮癌受试者中，确证客观缓解率（cORR）高达51.2%，疾病控制率（DCR）高达90.7%（图4）（表3） [7]。
图4. 治疗开始至疾病进展期间患者应答情况
表3 RC48-C005研究结果
研究中有88.4%的患者病灶体积减小（图5）。此外，研究发现，维迪西妥单抗治疗晚期尿路上皮癌的中位缓解时间仅38天。这比既往PD-(L)1抑制剂研究中观察到的2个月显效时间更快，为患者提供了改善预后的更多可能。
图5. 靶病灶直径的最佳变化情况
同时，在不同的亚组中，维迪西妥单抗也显示出良好的抗肿瘤疗效。ORR均达到55%以上，其中既往接受过PD-(L)1治疗的患者亚组ORR达到了75%。
另外，在HER2+的晚期尿路上皮癌患者中，维迪西妥单抗治疗显著改善了患者的生存预后，中位PFS 和中位OS分别为6.9个月和13.9个月。
RC48-C009：爱地希®用于mUC化疗失败患者
在RC48-C005研究的基础上，RC48-C009进一步评估维迪西妥单抗在既往多线化疗治疗失败后HER2过表达mUC患者中的疗效[8]。与既往的RC48-C005研究相比，本研究的入组更为严格，要求入组为全部接受过目前所有有效化疗（包括吉西他滨、铂类和紫杉醇类等）失败的患者（图6）。
根据2021年ASCO大会公布的结果显示，64例患者中既往接受≥2线系统治疗的患者比例达85.9%，接受RC48-ADC治疗的ORR为50.0%，DCR为76.6%，中位DOR为8.3个月[8]。在大部分纳入患者为三线治疗的情况下，患者的中位PFS为5.1个月，中位OS 为14.2个月（图7）。
图6. RC48-C009研究设计
图7. RC48-C009入组患者FPS和OS
亚组分析显示，后线治疗患者接受维迪西妥单抗治疗依旧能达到ORR 30.8%，且各亚组均有明显获益。
此外，跨研究疗效比较发现，与其他同类ADC药物相比，维迪西妥单抗在晚期尿路上皮癌的后线治疗中具有明显优势（表4）[8-10]。
表4 ADC类药物尿路上皮癌后线疗效比较
RC48-C014：维迪西妥单抗联合免疫治疗一线用于mUC
RC48-C014作为一项Ib/II期，开放标签，研究者发起的临床试验，主要目的是探索评估维迪西妥单抗联合免疫治疗（JS001）治疗局部晚期或转移性UC患者的疗效和安全性。该研究入组既往治疗失败或不愿意接受铂类化疗的一线治疗人群，包含HER2低表达患者，且不论PD-L1表达状态（图8）。
图8. RC48-C014研究设计
根据其在2021及2022年ASCO GU会议报告的结果，目前研究总计纳入32例患者（表5）。
表5 RC48-C014研究基线特征
CPS：Combined Positive Score（联合阳性分数）
研究者评估的ORR为75%（95%置信区间：50.9，91.3），其中3例达到CR（15%）；DCR为95%（95%置信区间: 75.1, 99.9)（图9）。亚组分析结果显示，一线治疗转移性尿路上皮癌患者患者的总体ORR为80%（表6）。此外，基于HER2和PD-1表达水平进行亚组分析发现，纳入的患者在不论治疗线数、HER2和PD-L1表达状态的情况下，均能从维迪西妥单抗和特瑞普利单抗的联合治疗中获益，而且ORR随HER2或PD-L1高表达而升高。其中，在HER2（3+）患者中的ORR高达100%（表6）。
图9 RC48-C014疗效分析
表6 RC48-C014亚组分析结果
CPS：Combined Positive Score（联合阳性分数）
安全性方面，研究中最常见的TRAE为厌食症 (68.8%)、高血症 (53.1%)、ALT/AST 升高 (53.1%)、周围感觉神经病变 (53.1%) 和疲劳 （53.1%）（表7）。报告的≥3级TRAE分别为γ-谷氨酰转移酶升高（9.4%）、疲劳（6.2%）、ALT/AST升高（3.1%）、血清肌酸磷酸激酶升高（3.1%）和白细胞减少（3.1%）。8名患者出现需要全身激素治疗的irAEs（25.0%），包括免疫相关性肺炎、肝炎和肌炎。
表7 RC48-C014治疗相关性不良事件
TRAEs：治疗相关性不良事件
目前的研究结果显示，维迪西妥单抗和特瑞普利单抗联合治疗在晚期尿路上皮癌患者中显示出良好的疗效和可控制的安全性。目前该临床研究仍在继续开展中，未来可期。
结语
化疗与免疫治疗在晚期尿路上皮癌中的应用仍面临许多挑战，而ADC类药物在临床研究中已经显示出较好的疗效和安全性。其中，维迪西妥单抗治疗尿路上皮癌在前期的临床研究中显示出良好的疗效。维迪西妥单抗不仅对晚期尿路上皮癌患者的后线治疗有显著改善，其与免疫治疗联用在尿路上皮癌的一线治疗中也取得良好的疗效。进一步的临床研究应积极探索维迪西妥单抗单药或与免疫治疗联合应用一线或后线治疗UC的疗效，为RC48的临床应用提供更坚实的循证基础。
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