解读TROPHY-U-01研究：戈沙妥珠单抗有效性及安全性探讨

编者按

    自2019年以来，ADC（antibody-drug conjugate，抗体药物偶联物）药物开始崭露头角，并逐步登上了抗肿瘤药物的主流舞台，得到大家广泛的关注，目前已经用于尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）的治疗。本期为大家解读TROPHY-U-01研究：戈沙妥珠单抗有效性及安全性探讨。欢迎关注！

研究背景

        尿路上皮癌是我国最常见的泌尿系统恶性肿瘤^[1]，且转移性尿路上皮癌（mUC）的五年存活率估计仅为4.6%^[2]。目前对于经铂类化疗和或检查点抑制剂治疗失败的尿路上皮癌患者，治疗选择有限同时疗效不佳，亟需新的治疗方案。滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是跨膜糖蛋白，介导多种信号通路，在肿瘤细胞增殖、分化和转移中扮演重要角色^[3]（图1）。

        图1 Trop-2参与肿瘤细胞增殖、分化和转移的机制示意图

IGF-1：胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1）；MDK：肝素结合细胞因子（Midkine）；PIP2：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate）；EMT：上皮-间充质转化（epithelial-to-mesenchymal transition）；PARP1：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)

        此外，Trop-2在多数上皮癌细胞表面高表达，且其表达增高与mUC在内的多种癌症不良预后相关^[4]（图2）。

        图2 Trop-2在肿瘤细胞的表达情况及与与预后的关系

        Trop-2的结构及功能特性，及其在正常组织和肿瘤组织中存在差异化表达的特性，提示Trop-2可以作为一个有效的肿瘤治疗靶点。

戈沙妥珠单抗

        戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan、IMMU-132、Trodelvy®）是靶向Trop-2的新型抗体偶联药物（ADC），由抗Trop-2人源化单克隆抗体hRS7 IgG1k和拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物SN-38组成。通过可水解的专有连接子CL2A连接，允许双重作用机制发挥治疗作用（图3）。

图3 戈沙妥珠单抗结构示意图

        戈沙妥珠单抗内化后将SN-38释放到肿瘤细胞内，SN-38为拓扑异构酶I抑制剂，诱导肿瘤细胞凋亡；可水解的连接子还可使SN-38直接释放到肿瘤微环境，杀死邻近肿瘤细胞（旁观者效应）（图4）^[5]。

图4 作用机制示意图

研究方法

        TROPHY-U-01是一项多队列、开放标签的II期研究^[6]。队列纳入113例经含铂化疗和免疫检查点抑制剂（ICB）治疗后进展的不可切除局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者，接受戈沙妥珠单抗10 mg/kg静脉输入治疗（第1、8天，每21天为一个周期）。研究主要终点为客观缓解率（ORR）；次要终点包括：安全性、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和OS（图5）。

图5 TROPHY-U-01的研究设计

基线情况

        TROPHY-U-01共纳入113例患者，78%（88例）为男性，平均年龄66岁，内脏转移比例占66.4%，既往治疗中位线数为3^[6]（表1）。

        表1 TROPHY-U-01研究纳入患者基线特征

a：纳入1例既往未接受过CPI治疗的患者；

b：风险因素包括ECOG PS>0，存在肝脏转移病灶，及血红蛋白<10g/dL

疗效

        戈沙妥珠单抗治疗晚期尿路上皮癌显示出可观的生存获益^[6]。研究的中位随访9.1个月，戈沙妥珠单抗治疗的ORR为27%（31/113例，95%CI: 19.5-36.6）与此前I/II 期研究中接受免疫检查点抑制剂和铂类治疗的转移性尿路上皮癌患者（n = 15）的ORR（27%）相一致^[7]（图6）。中位DOR为7.2个月（95%CI: 4.7～8.6个月），在截止日期，缓解时间持续最长者可达9.5个月。中位PFS和OS分别为5.4个月（95%CI: 3.5～7.2个月）和10.9个月（95%CI: 9.0～13.8个月），优于单药化疗（中位值分别为2.7~3.3个月和约7个月）（图7）^{[8, 9]}。对于未接受维持性免疫治疗的患者，免疫检查点抑制剂是目前的标准二线治疗，其OS获益显著优于紫杉类或长春氟宁等单药化疗；但缓解率仅约13%~21%^[10-13]。

图6 主要研究终点ORR的结果

图7 次要研究终点PFS、OS和DOR的结果

亚组分析

        在所有评估的亚组中，戈沙妥珠单抗治疗都取得了疗效（图8），包括先前接受过二线治疗的患者，基线时内脏和肝脏转移的患者，以及Bellmunt高危患者。

图8 亚组分析结果

安全性

        本项研究显示，戈沙妥珠单抗治疗总体安全性良好，以血液学及消化道不良事件为主（表2），与SN-38（伊立替康代谢物）一致。≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）包括：中性粒细胞减少（35%）、白细胞减少（18%）、贫血（14%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少（10%）。其他与ADC治疗相关的常见毒性发生率低，皮疹、眼部毒性和周围神经病变少见，均为≤2级。少数患者因为治疗相关不良事件而终止治疗（n = 7），极少数患者因为中性粒细胞减少而终止治疗（n = 4），没有患者因为腹泻而终止治疗。说明不良事件可预测、可管理，治疗停药率较低。针对中性粒细胞减少、腹泻以及常见不良反应如恶心、呕吐，建议使用已建立的指南进行管理。

        此外，相较于其他ADC类药物（如维迪西妥单抗、Enfortumab Vedotin），戈沙妥珠单抗治疗晚期尿路上皮癌较少出现高血糖症、周围神经疾病等TRAE^{[14, 15]}。这更加凸显出戈沙妥珠单抗治疗晚期尿路上皮癌的优势。

        表2 戈沙妥珠单抗治疗相关不良事件

结语

        TROPHY-U-01研究进一步证实了戈沙妥珠单抗在尿路上皮癌治疗中的有效性和安全性，为后续进一步研究打好了基础。同时，这一研究结果也促使美国FDA于2021年4月的加速批准戈沙妥珠单抗（Trodelvy®）用于治疗既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者。鉴于戈沙妥珠单抗良好的抗肿瘤活性及安全性，未来戈沙妥珠单抗有望成为化疗和免疫经治的mUC患者的标准治疗方案。

【参考文献】

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15.ClinicalTrials.gov.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03809013?term=NCT03809013&draw=2&rank=1. 4th March.

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编辑：王靖

审核：王欣

终审：郭涛