ASCO-GU 2022 肾癌相关内容报道｜北京泌尿外科青年医师沙龙

编者按

        2022年ASCO-GU 如期举行，报道了泌尿系统肿瘤诊断和治疗的最新进展，北京泌尿外科青年医师沙龙对会议内容进行跟踪报道，根据不同肿瘤分成不同板块，专栏小组对肾癌相关内容进行整理，报道如下。

作者：王冰，唐琦，姚林，李学超，颜灏，肖博，盛海波，阎乙夫，王田

点评：马鑫教授 解放军总医院

一、局限性肾癌研究进展

1. 全身立体定向放疗与射频消融治疗肾脏小肿物（SRMs）的前瞻性随机平行对照试验

        肾部分切除术（PN）仍然是肾脏小肿物（直径≤4 cm）治疗的标准方法。而微创消融技术是外科治疗的替代措施。全身立体定向放疗（SBRT）是一种新兴的肾脏小肿物非手术治疗方法。目前还没有高证据等级研究将SBRT与RFA进行比较。所以该研究目的是比较SBRT和RFA治疗SRM的短期和长期肿瘤学疗效，以及进行更大规模试验的安全性和可行性。

        本研究共入组了22名患者，其中14名采用SBRT治疗，8名应用RFA治疗，平均年龄67岁，肿瘤平均直径2.46cm，所有患者都是T1a期。其中2例接受SBRT的患者完成了12个月的随访及活检，未发现肿瘤复发或转移。5例患者完成了9个月随访（SBRT 4例，RFA 1例），没有发现进展。1名SBRT患者疼痛程度为2级，迄今为止未报告其他不良事件。12名患者仍在接受治疗。因此，SBRT和RFA具有良好的短期安全性且复发率低。

2. 高危非转移性肾透明细胞癌患者接受辅助治疗试验与非临床试验的比较

        高危非转移性肾透明细胞癌（nmRCC）pT3/T4疾病术后复发率高达30-45%。所以开发和评估一种有效的抗肿瘤治疗方法以防止复发势在必行。接受肾切除术后辅助治疗的高危非转移性肾透明细胞癌患者的特征尚未得到很好的描述。本研究拟比较接受辅助治疗试验和非临床试验患者的基线特征和结果。该研究选取加拿大14个研究中心的肾部切或肾根治性切除的nmRCC患者，非试验组1459例，试验组63例。其中非试验组平均年龄63.6岁，试验组为58.1岁。在加拿大学术中心，与非临床试验患者相比，参与辅助治疗临床试验的非转移性肾透明细胞癌患者明显更年轻，基线检查时共病较少。

        辅助治疗试验组5年OS较高（p=0.0250）。虽然与非临床试验组相比，临床试验组的RFS比例更高，但并没有达到显著性差异（p=0.0813）。

        选择偏倚在临床试验中很常见，在RCC辅助治疗临床试验中也不例外。接受肾癌术后辅助治疗患者的真实世界研究数据对于验证III期临床试验结果的外部有效性具有重要价值。

3. 年龄对根治性肾切除术后功能下降的影响：国际肾癌标记物协会（INMARC）的分析

        根治性肾切除术（RN）是治疗>4cm局限性肾肿瘤的主要方法。RN与肾功能下降有关，但年龄对RN后功能下降的影响尚不清楚。我们调查了年龄对RN后肾功能的影响，重点关注肾功能减退至中、重度慢性肾脏病（CKD）的患者。该研究回顾性分析了在INMARC注册的接受RN的患者。共计2436名患者（＜50岁：n=513；50-70岁：n=1344；>70岁：n=579；中位随访31.9个月）。主要终点是进展至IIIB期CKD（eGFR）<45mL/min/1.73m2），次要终点包括CKD III期（eGFR<60）和CKD IV期（eGFR<30）。患者按年龄组（年龄<50岁、50-70岁和>70岁）分层。

        结果显示年龄增长是RN术后进行性和临床显著肾功能下降的危险因素。当老年患者安全可行时，应优先考虑保留肾单位的治疗。

4. 关于Bosniak分级Ⅲ、Ⅳ级肾囊性肿物的生长动力学和进展速率研究

        Bosniak分级是放射科医生在CT或MRI上定性评估囊性肾肿物癌变可能性的一种方法。Ⅲ、Ⅳ级肾囊性肿物治疗方案类似，如手术干预或延迟干预的主动监测。该研究获IRB批准，对100例未行手术治疗的Ⅲ、Ⅳ级肾脏囊性肿物患者的107个肿物CT和MRI图像进行回顾性分析。放射科医生不知晓影像报告结果，并根据2019版Bosniak分级进行重新诊断定级。利用线性生长速率（LGR，mm/年）和体积倍增时间（VDT）评估生长动力学。“进展”的定义如下：①VDT<1年；②LGR＞5毫米/年；③TNM分期增加；④尺寸>4厘米。

        107个囊性肿物被分为Bosniak Ⅲ级51例及Ⅳ级56例。中位随访时间406天。Ⅲ、Ⅳ级肾囊性肿物的LGR分别为0.4±4.3mm/年和2.3±4.9mm/年（p=0.035）。13例肿物由Bosniak Ⅲ级进展至Ⅳ级。2例Ⅳ级囊性肿物患者出现肺转移情况。

        Bosniak Ⅳ级囊性肾肿物的生长速度比Ⅲ级肿物更快，并且更有可能发生影像学进展，更有可能退出主动监测过程接受后续治疗。

二、晚期肾癌研究进展

1. 晚期肾透明细胞癌的治疗进展

        近年来，多项靶向联合免疫治疗的临床研究数据先后问世，奠定了联合治疗方案在晚期肾癌一线治疗的地位。之前的各项研究已经尝试了多种靶向治疗药物和免疫治疗药物的组合，但是对于已经获批晚期肾癌免疫治疗适应症的纳武利尤单抗，以及作为免疫联合最多的靶向药物阿昔替尼，尚未见这两个药物联合应用的数据。今年的ASCO GU会议报道了阿昔替尼联合纳武利尤单抗一线治疗晚期肾透明细胞癌的I/II期研究数据，本研究主要终点为客观反应率（ORR），次要终点包括疾病无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及用药安全性。

        本研究共入组44例患者，IMDC低、中、高危组患者占比分别为40.9%、52.3%和6.8%。中位随访11.5月，疾病控制率（DCR）为97.6%，ORR为59.5%，其中CR仅2.4%。患者中位PFS为16.4月，12月OS率为86.7%，中位OS未达到。3级及以上不良反应发生率为70.7%，14%的患者因为不良反应停药。该研究显示，阿昔替尼联合纳武利尤单抗显示出与其他已批准免疫联合方案相似的安全性和有效性。阿昔替尼一如既往的显示出与其他抗PD-1药物联合的安全性。

        曾经在去年ASCO GU会议大放异彩的CLEAR研究，今年公布了东亚人群数据。虽然东亚亚组患者均来自日本和韩国，但对于国人开展相应的治疗具有很大的参考价值。本研究中联合治疗组有75例患者来自东亚，舒尼替尼组65例，其临床特征与CLEAR试验总体患者人群的基线特征基本一致。结果显示在东亚患者亚组中，联合治疗组的ORR为65.3%，优于单药治疗组的49.2%(OR 2.14，95%CI，1.07-4.28)。联合治疗组还获得了更长的缓解持续时间，分别为20.3个月与12.9个月。

        与全球人群数据相似，联合治疗组的PFS更长，两组中位PFS分别为22.1月和11.1月，治疗的风险比（HR）与全球人群相当，均为0.38(95%CI，13.8-NE)。OS也有类似的结果，HR为0.71(95%CI，0.30-1.71)，但两组中位OS均未达到。安全性方面，东亚患者无论是联合治疗或对照组，治疗相关不良反应发生率（66.7%vs 57.8%）都要高于全球人群数据(28.7%vs 37.4%)，这也导致东亚人群药物减量的比例要高于全球人群。各个不良事件中，联合治疗组中发生任何级别蛋白尿的患者比例(56%)高于全球人群(29.5%)，而舒尼替尼组中发生中性粒细胞减少的东亚患者比例为26.6%，而全球人群中仅为11.8%，这与我们中心既往分析的东亚人群靶向药物不良反应具有种族差异是一致。

        今年的会议还更新了CheckMate 9ER 试验的最终OS分析数据，在未经治疗的透明细胞转移性或晚期肾细胞癌 (RCC) 患者中，与舒尼替尼相比纳武利尤单抗联合卡博替尼可产生持续的生存获益。此次的中位随访时间达到32.9月，联合治疗组与舒尼替尼组中位OS分别为37.7月、34.3月（HR 0.70, 95% CI 0.55–0.90）。中位PFS分别为16.6月、8.3月。联合治疗组患者达到的经证实ORR为55.7%，而舒尼替尼组为28.4%。与舒尼替尼相比，联合组的完全缓解率几乎翻倍，分别为12.4%和5.2%。尽管联合治疗组和舒尼替尼组之间基线时靶病灶的中位直径相似，但探索性事后分析显示，联合组发生靶病灶缩小的患者比例更高，在骨骼（55.6% vs 20.0%）、淋巴结(74.4% vs 47.8%)、肺(75.9% vs 46.4%)、肝(47.7% vs 33.3%)和肾(45.2% vs 29.7%)靶病灶中观察到的病灶缩小。这些结果继续支持使用纳武利尤单抗联合卡博替尼作为晚期RCC患者的一线治疗选择。

2.非透明细胞癌治疗进展

        非透明细胞癌的系统治疗一直是临床工作的难点。本次大会也报道了一系列非透明细胞癌的治疗探索。一项摘要报道了美国、法国和比利时11个中心29名基因易位性肾细胞癌患者接受免疫联合治疗的数据。其中TFE3肾癌22人，TFEB肾癌7人，最常见的转移部位为肺(76%)、肝(52%)、腹膜后淋巴结(48%)和骨(38%)。IMDC低、中、高危患者占比为31%、45%和24%。11人接受免疫联合抗血管靶向治疗，18人接受抗PD-1/PD-L1+抗CTLA-4双免疫治疗。中位随访12.9月，总体的中位PFS和中位OS分别为3.2月和13.5月。亚组分析显示两组患者的ORR分别为36%和5.5%，免疫联合抗血管靶向组的PFS时间为5.4月，双免疫组中位PFS为2.8月。该研究初步提示双免疫治疗似乎不如免疫联合靶向治疗更为有效。本次大会北京大学肿瘤医院也报道了一项晚期Xp11易位性肾癌患者接受免疫联合靶向治疗的研究数据，共纳入45例，其中2人一线接受免疫联合抗血管靶向方案治疗，均获得PR，DOR分别超过16.6月和25.6月，目前正在继续接受治疗中。12人接受后线免疫联合靶向方案治疗（二线、三线及四线分别6人，2人和4人），3人获得PR（25%），其余9人获得SD，DCR为100%，相对于单独VEGF抑制剂和mTOR抑制剂获得了更长中位PFS(8.5 vs 7.2 vs 2.0月)和中位OS(11.2 vs 12.2 vs 8.4月)。这两项研究提示我们对于基因易位性肾细胞癌患者可能需要更加积极尝试免疫联合抗血管靶向治疗。

        CheckMate214研究在本次会议公布了合并肉瘤样分化患者5年随访结果。试验中合并肉瘤样分化者共139例(纳武利尤单抗联合伊匹单抗组74例，舒尼替尼组65例)。联合治疗组中仍有9例患者在继续接受治疗，而舒尼替尼组所有患者均已结束治疗。联合组拥有更高的ORR（61% vs 23%，P=0.0001）和生存获益（OS：49 vs 14月，P=0.0004；PFS：26 vs 5月，P=0.0036），其中PD-L1≥1%者获益更明显。另外摘要332和摘要333还分别报道了加拿大玛格丽特肿瘤中心治疗伴肉瘤分化及伴横纹肌分化RCC的经验，同样提示联合免疫治疗对这部分患者可能疗效更好。伴肉瘤分化RCC患者共44例，其中34.1%合并横纹肌分化。IMDC低、中、高危分别占6.8%，47.7%和45.5%。一线治疗中8例患者接受免疫治疗，36例接受非免疫治疗，2组的中位OS分别为未达到和10.3月（HR 0.1，P=0.023)。中位PFS分别为24月和5.4月(HR 0.3，P=0.03)。伴横纹肌分化RCC患者共57例，其中26.3%合并肉瘤样分化。IMDC低、中、高危分别占8.8%，47.4%和43.8%。一线治疗中23例患者接受免疫治疗，34例接受非免疫治疗，两组的中位OS分别为未达到和13.1月（HR 0.44，P=0.03）。

专家评述 

        解放军总医院 马鑫教授

马鑫 教授 

        解放军总医院泌尿外科医学部学术委员会主任，教授，主任医师，博士生导师。马鑫教授长期致力于微创泌尿外科临床工作及相关基础研究，特别是微创技术在泌尿外科的应用研究及其推广，参与创立了符合我国国情的后腹腔镜技术体系，并在我国及欧美、东南亚推广应用。在复杂肾肿瘤保留肾单位手术和肾癌伴下腔静脉癌栓的机器人手术等领域提出了一系列脏器结构保留和功能重建的新技术和新方法。以通讯作者/第一作者发表SCI论文60余篇，最高影响因子20.1，累计影响因子271。

        科技部863项目首席专家，获国家科学技术进步二等奖2项，中华医学科技奖一等奖1项，“求是”杰出青年奖和中国青年科技奖，入选国家百千万人才工程有突出贡献中青年专家及全军学科拔尖人才。美国UCLA访问学者，意大利圣拉斐尔大学、德国纽伦堡大学客座教授，国家自然科学基金评审专家。作为特邀专家，多次在高水平的国际学术会议上作大会发言，并应邀到欧洲知名大学演示和带教高难度的保留肾单位手术，培养和带教了来自美国、德国、英国、意大利、西班牙、巴西、巴拿马、新加坡、埃及和马来西亚等国家的20余名泌尿外科专科医生。

        目前担任中华医学会泌尿外科学分会副秘书长，中华医学会泌尿外科学分会机器人学组副组长兼秘书长，中国医师协会医学机器人分会委员，中国医师协会泌尿外科医师分会肿瘤专业委员会委员，全军泌尿外科委员会委员、全军泌尿外科委员会微创学组委员等学术任职，并兼任解放军医学院和南开大学医学院研究生导师。

        2022年ASCO-GU如期召开，与去年相比，在肾癌的诊断和治疗进展方面新的研究结果并不多，特别是令人耳目一新的研究较少，北京泌尿外科青年医师沙龙的青年医师对此次年会进行了系列报道，本人也进行学习并谈谈体会。

        在局限性肾癌研究进展方面，主要有5方面的内容：

        ① 全身立体定向照放射与射频消融治疗小肾肿物（SRMs）疗效评估：微创消融技术（RFA）和全身立体定向照放射治疗（SBRT）是外科治疗的替代措施，但是目前还没有高水平的证据将SBRT与RFA进行比较。此次年会报道了SBRT和RFA短期安全性较好，复发率低，但是样本量较小，随访时间较短，期待进一步研究结果。

        ② 临床试验中选择偏差问题：研究选取加拿大14个研究中心的肾部切或肾根治性切除的高危非转移性肾癌患者，比较参加辅助治疗试验和不参加辅助治疗试验的肾癌患者的基线特征。结果显示，参与辅助治疗临床试验的肾癌患者明显更年轻，基线检查时基础疾病较少。因此，评估真实世界的数据对于确保第三阶段临床外部验证非常重要。

        ③ 利用肿瘤抗原自身抗体免疫反应早期检测肾癌：研究分析透明细胞肾细胞癌患者血液中的自身抗体谱：结果显示与健康受试者或良性病变相比，肾细胞癌患者的血液具有更大的抗体多样性。但是，2级肾细胞癌的抗体多样性高于3、4级。这为后续分析常见肾细胞癌抗原和个体化肿瘤相关抗体反应提供了研究基础。

        ④分析了年龄对根治性肾切除术（RN）后肾功能下降的影响：该研究回顾性分析了接受RN的患者共计2436名，结果得出年龄增长是RN术后进行性和临床显著肾功能下降的危险因素。因此，在肿瘤控制效果得到保证的前提下，对于老年患者应考虑优先考虑保留肾单位的治疗。

        ⑤ 关于Bosniak分级的III/IV级肾囊性肿物治疗选择问题：Bosniak III，IV级肾囊性肿物是选择手术干预或或者主动监测主要基于利用线性生长速率（LGR）和体积倍增时间（VDT）评估生长动力学。研究发现，Bosniak IV级囊性肾肿块的生长速度比III级更快，并且更有可能发生影像学进展，建议尽早选择手术干预。

        在晚期肾透明细胞癌研究进展方面，今年的ASCO GU会议报道了阿昔替尼联合纳武利尤单抗一线治疗晚期肾透明细胞癌的I/II期研究数据。阿昔替尼联合纳武利尤单抗显示出与其他已批准免疫联合方案相似的安全性和有效性。另外，今年ASCO-GU会议公布了CLEAR研究东亚人群数据。结果显示在东亚患者亚组中，联合治疗组的客观缓解率、OS和PFS均优于优于单药治疗组。安全性方面，东亚患者无论是联合治疗或对照组，治疗相关不良反应发生率都要高于全球人群数据，这也导致东亚人群药物减量的比例要高于全球人群。虽然东亚亚组患者均来自日本和韩国，但对于国人开展相应的治疗具有很大的参考价值。今年的会议还更新了CheckMate 9ER 试验的总生存分析数据，在未经治疗的透明细胞转移性或晚期肾细胞癌患者中，纳武利尤单抗联合卡博替尼比舒尼替尼相比产生更持续的生存获益，联合组的完全缓解率几乎翻倍，发生转移病灶缩小的患者比例更高，这些结果进一步支持纳武利尤单抗联合卡博替尼作为晚期RCC患者的一线治疗药物。

        在非透明细胞癌治疗进展方面：一项摘要报道了美国、法国和比利时11个中心29名基因易位性肾细胞癌患者接受免疫联合治疗的数据。该研究初步提示双免疫治疗似乎不如免疫联合靶向治疗更为有效。本次大会亮点是北京大学肿瘤医院也报道了一项晚期Xp11易位性肾癌患者接受免疫联合靶向治疗的研究数据，免疫联合靶向方案治疗相对于单独VEGF抑制剂和mTOR抑制剂获得了更长中位PFS和中位OS。这两项研究提示我们对于基因易位性肾细胞癌患者可能需要更加积极尝试免疫联合抗血管靶向治疗。CheckMate214研究在本次会议公布了合并肉瘤样分化患者5年随访结果。试验中合并肉瘤样分化者共139例，其中纳武利尤单抗联合伊匹单抗组74例，舒尼替尼组65例。结果显示联合组拥有更高的客观缓解率和生存获益，但是需要更长的随访时间观察。

        总之，今年ASCO-GU会议主要是对正在进行的临床试验数据的更新，与尿路上皮癌和前列腺癌相比，内容偏少，期待明年的ASCO-GU有更精彩的报道，指导指南更新和临床实践。

编辑：王靖

审核：王欣

终审：郭涛

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