AUA 2022 肾及肾上腺肿瘤相关研究进展报道（二）｜北京泌尿外科青年医师沙龙

编者按

    美国泌尿外科协会第117th年会于5月13日至16日在新奥尔良举行，该年会做为世界上最主要的泌尿外科医生学术交流盛会之一，是帮助我们了解泌尿外科医学的突破性研究、新指南和最新进展非常重要的途径。北京泌尿外科青年医师沙龙对会议内容进行跟踪报道，根据不同疾病分成不同板块，专栏小组对肾及肾上腺肿瘤相关内容进行整理，报道如下。

作者：陈星、董文敏、杜依青、郝强、胡浩、李亚健、汪磊、赵强

接上

3、进展性及转移性肾癌

3.1  PD59-04 KEYNOTE-564实验结果应用于真实世界：哪些进展性肾癌患者需要接受pembrolizumab辅助治疗

    引言：KEYNOTE-564研究显示，相比于安慰剂，高危肾细胞癌患者接受pembrolizumab辅助治疗可以改善无病生存时间（disease-free survival，DFS）。然而，考虑到药物毒性、经济以及生存结果的异质性，准确地选择可能获益的患者至关重要。

    方法：利用该中心的前瞻性数据库，其中有408例患者符合KEYNOTE-564的纳入标准【pT2、IV级和/或肉瘤样变；pT3-4；区域淋巴结转移（lymph-node metastasis，LNI）或可手术切除的M1，并符合以下特征：ECOG 0-1分，无骨或脑转移，之前无新辅助治疗】(图1)。通过描述分析将本研究队列和KEYNOTE-564对照组进行比较，并应用Kaplan-Meier法分析DFS。应用删失数据的回归树模型进行分层分析以预测12个月的DFS。

    结果：与实验患者相比，虽然基线年龄类似，但真实世界患者ECOG评分更差（ECOG=1,64% vs 15%）,44%的患者具有1种及以上的合并症。同样的，本研究队列中pT4（5.4% vs 2.7%）和pN1（15% vs 6.3%）比例更高。中位DFS为29个月（95%CI 23-37个月），KEYNOTE-564中位DFS未达。回归树分析显示，具有LNI和淋巴血管浸润（lympho-vascular invasion，LVI）患者1年疾病复发率属于高危（1年DFS 21%）；具有LNI、无LVI的患者，pN0/x、具有坏死和LVI的患者属于中危（1年DFS 51%）；pN0/x、具有坏死、无 LVI和pN0/x、无坏死的患者属于低危（1年DFS 79%）（图2）。该项研究具有局限性，包括潜在的混杂因素和缺乏验证。

    结论：与KEYNOTE-564研究的安慰剂组相比，适合pembrolizumab辅助治疗的患者具有不同的基线特征、病理特点和早期复发率，因此需要准备地筛选能够从辅助治疗获益最大的患者。具有坏死、LVI和淋巴结阳性的患者可能获益最大。

图1

图2

    述评：局限性肾细胞癌可通过手术治疗达到治愈的目的，手术方式包括肾部分切除术和肾根治性切除术，但具有高危特点的肾细胞癌患者在术后有很大机率复发，继而发生远处转移而影响寿命。为了降低术后的复发率，靶向治疗时代进行了多项基于酪氨酸激酶拮抗剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）的三期临床研究，除S-TRAC研究显示舒尼替尼相比于安慰剂具有显著的DFS获益外，所有研究均未显示明显的总生存获益。近年来，免疫检查点抑制剂的出现改善了晚期肾细胞癌患者的长期预后，靶向联合免疫检查点抑制剂已经成为晚期肾细胞癌的标准一线治疗方案。相比于TKIs类靶向药物，免疫检查点抑制剂可通过抗肿瘤免疫细胞清除体内可能存在的癌细胞，因此也成为肾细胞癌术后辅助治疗的潜在药物。Keynote-564研究的中期报告显示了2年DFS的显著获益（77.3% vs 68.1%），纳入的患者包括以下中高危因素：pT2、IV级和/或肉瘤样变；pT3-4；区域淋巴结转移或可手术切除的M1病变。这些临床病理特征是判断患者预后的主要因素，即使如此，也并非所有患者均会获益，同时考虑到32.4%的患者可能在使用pembrolizumab过程中出现3级及以上的不良反应，选择能够从辅助治疗中获益最大的患者至关重要。该研究结合病理报告中有无淋巴转移、淋巴血管侵犯和坏死等病理特点，将复发风险分为低中高危，有利于进一步指导临床实践。

3.2  PD59-09：转移性肾细胞癌行减瘤性肾切除和术后主动监测的预后

    引言：基于在转移性肾细胞癌治疗中的有效性，减瘤性肾切除（Cytoreductive nephrectomy，CRN）的作用存在很大争议。然而系统治疗可能存在严重的副作用和死亡风险，近期的研究数据支持对于适当的患者选择CRN和进一步的主动监测（active surveillance，AS）。该研究回顾分析此类未经系统治疗的转移性肾细胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）患者的预后情况，并根据Reni等（2016）中提出的预后分层分为良好风险和不良好风险，以决定CRN术后主动监测的时间。

    方法：该研究回顾了1989-2020年该中心mRCC患者数据库，主要针对未经系统治疗且进行CRN+AS治疗方案的患者，分析了这些患者的无干预生存（intervention-free survival，IFS）、总生存（overall survival，OS）和疾病特异性生存（cancer-specific survival，CSS）。

    结果：517例未经系统治疗的mRCC患者进行CRN手术治疗，414例（80%）仍存在残留病灶，其中97例术后AS（23.4%），295例术后进行系统治疗（76.6%）。CRN+AS组患者的中位年龄更高（66.7岁 vs 59.7岁，p<0.001），两组间的分期和转移灶数量无显著差异。经过31.8个月（95%CI 16.5-45.2）的随访，CRN+AS组的中位IFS为11.6个月，其中58例患者接受了系统治疗或其他干预措施。中位OS和CSS分别为52.3个月和56.5个月。（详见表1.）通过COX回归分析显示，在调整了肉瘤分化和Charlson合并症指数后，不良的Rini风险与较短的IFS（HR 1.7; p=0.028）和CSS（HR 2.1; p=0.03）相关，但和OS无显著相关性（HR 1.74; p = 0.07）。

    结论：该回顾性研究显示，接受CRN+AS的mRCC患者中位IFS达11.6个月，支持在适当的患者中采用CRN+AS，以延迟系统治疗带来的并发症。Rini风险预测模型可能帮助筛选适合CRN+AS的mRCC患者，以便制定进一步的治疗计划。

表1

    述评：对于mRCC患者，过去很长一段时间，基于回顾性的研究结果，减瘤性肾切除术一直作为可以耐受手术的mRCC患者治疗方式的一部分，但CAMENA和SURTIME研究两项高级别的RCT研究显示对于IMDC中高危mRCC患者，减瘤性肾切除术相比于舒尼替尼并未带来明显的生存获益，先用药物进行筛选，对于药物反应良好的患者，减瘤性肾切除术可能带来生存获益。免疫检查点抑制剂的加入，在靶向药物治疗的基础上，进一步提高了客观反应率和mRCC患者的总生存时间，但靶免联合治疗副反应的比例明显提高。减瘤性肾切除术后选择主动监测可以延迟治疗时间，但同时也可能会影响患者的生存时间，该研究中纳入的患者均为mRCC，其中80%在减瘤性肾切除术后仍有转移病灶残留，回答了我们前面提到的哪些患者可能适合减瘤性肾切除术+主动监测的治疗模式，Rini良好风险患者所受延迟治疗的风险更低。Rini危险分层利用IMDC评分和转移灶数量将患者分为良好风险组（IMDC≤1和≤2个器官转移）和不良风险组（IMDC>1或>2个器官转移）。但该研究为回顾性研究，未明确对转移灶的部位进一步细分，还需要进一步的验证和研究。

3.3  MP12-13免疫联合治疗时代肾切除术在转移性肾细胞癌中的作用：一项荟萃分析

    引言：最近，免疫检查点抑制剂(ICI)联合疗法从根本上改变了转移性肾细胞癌(mRCC)的治疗前景。目前还没有3期临床试验评估在mRCC患者中，减瘤性肾切除术(CN)对ICI联合治疗疗效的影响。因此，我们评估了在ICI联合治疗时代，CN在mRCC患者中的作用。

    方法：检索2021年10月前多个数据库发表的文章。比较以ICI联合治疗作为一线治疗方案的mRCC患者的总生存期(OS)和/或无进展生存期(PFS)的研究被认为是合格的。

    结果：6项研究符合入选标准。在接受CN治疗的患者中，ICI联合治疗的OS/PFS显著优于舒尼替尼(风险比[HR]：0.67 / 0.57; 95%置信区间[CI]，0.59-0.77 / 0.44 ~ 0.74。P<0.001)，而未接受治疗者(HR：0.69 / 0.63; 95%CI: 0.57 ~ 0.85 / 0.52 ~ 0.77; P < 0.001)。虽然ICI联合治疗的OS和PFS获益在接受CN的患者中更大，但OS和PFS的HR表明，ICI联合治疗的疗效在接受CN与不接受CN患者之间没有本质上的差异。网络荟萃分析显示，纳武单抗联合卡博替尼是接受CN患者最有效的治疗方案，而对于未接受CN患者，帕博利珠单抗联合乐伐替尼是最有效的方案。 

    结论：CN对接受ICI联合治疗的mRCC患者的生存获益有限。谨慎选择患者仍然是至关重要的。由于每种ICI联合方案在接受过和未接受过CN的患者中的效果差异很大，CN可能有助于ICI联合治疗患者做出更好的治疗决策。 

    述评：对于mRCC患者，在细胞因子治疗时代，CN会为符合手术指征的患者带来明显的生存获益。随着靶向药物及ICI药物的相继出现及应用，CN能否继续为患者带来明显的生存获益，目前仍没有明确的循证医学证据，各大指南也没有给出较高等级的推荐依据。NCCN 2022版肾癌指南指出：一项回顾性CARMENA试验提到，对于只有1个IMDC危险因素的患者，肾切除术后OS更长(31.4个月vs.25.2个月)。但仍需前瞻性数据来确定CN在ICI联合治疗时代的作用。指南同时指出，若mRCC患者同时存在血尿或原发肿瘤相关症状时，若符合手术指征，应行CN术。2019版CUA指南指出：一项前瞻性随机对照研究CARMENA已经证实对于MSKCC中高危的转移性肾细胞癌患者，单独用舒尼替尼治疗的生存并不劣于CN后再应用舒尼替尼， 不建议全身治疗前接受CN。但该项研究研究设计、患者选择、治疗方案实施等方面存在缺陷，因此上述研究结论需慎重对待。对于经过适当筛选的、一般状态良好的mRCC患者，CN联合靶向药物仍是可选择的治疗方案。2022版EAU肾癌指南中，专家建议：对于m1RCC患者，建议立即行TKI+ICI综合治疗方案（1b），一项较低推荐等级建议对于(VEGFR)-TKI治疗后没有进展的患者，3个月或更长时间后行CN（2b）。 

    该荟萃分析结论指出：CN对接受ICI联合治疗的mRCC患者的生存获益有限。由于每种ICI联合方案在接受过和未接受过CN的患者中的效果差异很大，CN可能有助于ICI联合治疗患者做出更好的治疗决策。笔者认为需要对患者进行IMDC危险因素分层后进行多中心、大样本的RCT研究来提供更有说服力的循证医学证据。

3.4  MP12-20 转移性肾细胞癌的一线免疫综合治疗：系统综述和网络荟萃分析

    引言: 在过去的十年中，转移性肾细胞癌(mRCC)患者的治疗有了实质性的变化，前期基于免疫疗法的联合治疗取代了靶向治疗。广泛的联合用药已被批准，需要对其疗效进行比较，以指导一线治疗的最佳选择。

    方法: 检索截至2021年8月多个数据库和主要科学会议摘要，确定接受一线以ICI为基础的联合治疗的mRCC患者的III期随机对照试验。无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)是主要终点。次要终点包括完全缓解率(CRR)和客观缓解率(ORR)。根据患者风险组类别和程序性死亡配体-1 (PD-L1)表达状态进行亚组网络荟萃分析。

    结果: 6项试验纳入了我们的网络荟萃分析，包括5121例患者。纳武单抗联合卡博替尼提供最长OS的可能性最高(P值: 0.7573)。乐伐替尼联合帕博利珠单抗显示PFS(P值: 0.9906)和ORR (P值: 0.9564)的可能性最高。CRR更可能与纳武单抗联合伊匹木单抗相关(P值: 0.8682)。在PD-L1表达=1%的患者中，改善PFS最好的可能是纳武单抗+帕博利珠单抗方案和纳武单抗+伊匹木单抗方案。 

    结论: 我们的网络荟萃分析表明，无论IMDC风险分组是什么，与ICI-ICI组合相比，ICI-TKI组合提供了更好的PFS、ORR和OS。然而，对于PD-L1表达高的肿瘤，ICI-ICI联合可能是最佳的治疗方案。

    述评：随着TKI和ICI药物的出现，目前对于mRCC患者的综合治疗方案选择越来越多，哪种方案会能为患者带来更大的获益值得探究。2022版中国mRCC专家共识指出：对晚期RCC患者按照IMDC进行预后分层，指导一线方案治疗选择。（1）、IMDC低危患者首选一线靶向单药治疗；（2）、IMDC中危患者只有１个危险因素的，仍推荐靶向单药治疗；（3）、IMDC中危患者伴有２个危险因素推荐靶向联合免疫治疗，可使患者有更好生存获益；（4）、除IMDC风险分层外，对于低肿瘤负荷、肺转移的患者，推荐靶向单药进行全身系统性治疗；对于肉瘤样变、高肿瘤负荷、肝／骨／脑转移的患者，推荐免疫联合治疗；（5）、mRCC一线靶向单药治疗推荐为培唑帕尼和舒尼替尼，两者长期疗效相当，AEs不同，基础骨髓储备功能差患者推荐培唑帕尼，基础肝功能差以及肝病患者推荐选择舒尼替尼。2022版EAU指南中指出，对于IMDC低危分层患者，推荐治疗方案为：纳武单抗+卡博替尼、帕博利珠单抗+阿西替尼、帕博利珠单抗+乐伐替尼，推荐等级均为1b。对于IMDC中、高危分层患者，在上述方案基础上，增加了纳武单抗+伊匹木单抗方案。

    该荟萃分析得出结论：与ICI-ICI组合相比，ICI-TKI组合提供了更好的PFS、ORR和OS。然而，对于PD-L1表达高的肿瘤，ICI-ICI联合可能是最佳的治疗方案。笔者认为该结论值得推荐，在肿瘤精准治疗和多线治疗的大背景下，对多样化治疗进行合理的个体化选择至关重要。个体化治疗选择，不仅需要基于循证医学证据，更要结合患者个体差异，对毒副反应的耐受性，以及药物的可及性、经济负担等诸多因素。

4、肾上腺肿瘤 

4.1  PD04-06肾周脂肪厚度和肿瘤直径是腹腔镜肾上腺切除术围术期结局的独立预测因素

    引言：腹腔镜肾上腺切除术已经成为良性肾上腺肿瘤手术治疗的金标准，并已经用于治疗恶性肾上腺肿瘤。尽管已有多个研究探讨了这一术式围术期结局的预测因素，但其结论并不一致。我们纳入了单个中心205例接受腹腔镜肾上腺切除术的病人来探究对于围术期结局的术前预测因素。

    方法：利用病历资料回顾2006年1月至2021年3月间本中心接受经腹腹腔镜肾上腺切除术的205名患者的围术期结局，对与围术期结局相关的术前因素进行统计学分析

    结果：分别纳入111名女性和98名男性，其中位年龄为54岁（17-88），中位体质指数23.2（15.5-42.9）。这些患者中，184名患者术前诊断为良性肿瘤，25名患者术前诊断为恶性肿瘤。中位肿瘤直径为25mm（5-90），中位肾周脂肪厚度为8.55mm（1.09-34.47）。中位手术时间为148分钟（71-400），平均术中出血量43ml。1名患者接受了输血，4名患者中转开腹。16名患者出现了围术期并发症（Clavien-Dindo并发症分级系统，1-2级13例，3级 3例）。多元回归分析发现肾周脂肪厚度（>8.55mm）和肿瘤直径(>25mm)分别与手术时间延长（P<0.001，P=0.002）和出血量显著相关（P<0.001,P=0.002）。

    结论：我们发现肾周脂肪厚度和肿瘤直径与腹腔镜肾上腺切除术的围术期结局密切相关。这一发现对于进行或者指导腹腔镜肾上腺切除术的外科医师有很大的意义。此外，良性肿瘤或恶性肿瘤与手术时间或术中出血并无统计学意义。这一发现提示我们良性或恶性肾上腺肿瘤都可以安全地通过腹腔镜手术进行切除。

    述评：自1992年第一例腹腔镜肾上腺切除术开展以来，腹腔镜肾上腺切除术已成为外科治疗肾上腺疾病的金标准。相对于开放手术，腹腔镜肾上腺切除术创伤小，出血少，并发症少，术后患者恢复快，住院时间短。然而对于肾上腺恶性肿瘤及较大直径的肾上腺肿瘤，腹腔镜手术的应用仍有一定争议。关于该术式围手术期并发症发生的相关预测因素，目前仍大多基于术者经验，缺乏可靠的预测模型。因此，建立可靠的围术期并发症预测模型，对于预测手术风险、筛选高危患者、优化手术决策有重要的意义。

    随着腹腔镜手术应用的不断增加，越来越多外科医师尝试应用腹腔镜切除直径较大的肾上腺肿瘤。既往已有研究提示肿瘤直径与围术期并发症可能相关。该研究发现肿瘤直径（>25mm）是手术时间延长（>150分钟）和出血量增加（>50ml）的独立预测因素。究其原因可能是肿瘤体积越大，与周围组织粘连越紧密，术中分离更为困难，手术时间相应延长。除此之外，损伤周围血管的概率也明显增加。本研究中，1名患者因术中失血多进行了输血，4 例患者中转开腹。这提示我们对于直径较大的肾上腺肿瘤，进行腹腔镜肾上腺手术应该慎重，应完善术前准备及术中相应预案。

    此外，该研究还发现肾周脂肪厚度（>8.55mm）是手术时间延长（>150分钟）和出血量增加（>50ml）的独立预测因素。其原因可能是随着肾周脂肪增多，手术空间更为受限；解剖层次不清，血管及组织分离困难，使得手术时间延长，术中出血增加。既往已有研究表明肾周脂肪厚度与远端胃切除术的围术期并发症相关，本研究亦得出相似结论。

    既往观念认为，体积较小的肾上腺恶性肿瘤可考虑腹腔镜手术，多数肾上腺恶性肿瘤仍建议进行开放手术。该研究发现肿瘤的性质并未明确影响腹腔镜肾上腺切除术的围术期并发症发生率，为腹腔镜手术在肾上腺恶性肿瘤中的进一步应用提供了有力依据。

    该研究发现肿瘤直径肿瘤直径（>25mm）与肾周脂肪厚度（>8.55mm）是腹腔镜肾上腺切除术手术时间延长（>150分钟）和出血量增加（>50ml）的独立预测因素，而恶性肿瘤并不会增加围术期并发症发生。但作为一个单中心、回顾性研究，其结论还需更大规模的多中心前瞻性对照试验进一步加以证实。

4.2  PD04-04肾上腺偶发瘤的命运，继续观察还是手术切除？

    引言：肾上腺偶发瘤是一种实体肿瘤，可以由药物和外科手术治疗，包括长期随访，手术切除，或两者兼有。对于何时、哪些肾上腺肿物最终需要手术切除的理解还不是很清楚。我们试图通过基于大量人群的数据集来了解这些肾上腺偶发瘤的命运。

    方法：查询2003年-2017年Optum De-identified Clinformatics®Data Mart数据库，检查CT偶然诊断为肾上腺肿物的患者。年龄在18岁以下、既往接受过肾上腺切除术或肾切除术、有肾上腺疾病史、既往有恶性肿瘤或肾细胞癌病史的患者被排除在外。我们评估了手术入路(开腹、腹腔镜或机器人)的时间趋势，并获得描述性统计数据，利用多变量回归模型评估结果。

    结果：CT检查共发现60,002个肾上腺偶发瘤，其中2653个进行了手术切除。在整个队列中，大多数患者为白人(64%)和女性(63%)，平均年龄为60.3岁。在研究期间，大约25%的肾上腺切除术采用机器人入路，其余75%在腹腔镜和开放手术入路之间平均分配。绝大多数肾上腺切除术都不是泌尿科医生进行的。最可能进行切除而不是监测的肿块的组织学亚型包括醛固酮瘤、引起库欣病的功能性腺瘤和肾上腺皮质癌。肾上腺皮质癌多在完成一次CT扫描后被切除，而其他接受肾上腺皮质癌切除术的组织学亚型多在完成两次或更多的后续CT扫描后被切除。多变量logistic回归显示，年龄较大的患者(OR 1.01(1.001 - 1.02))更有可能进行手术切除，而Charlson合并症评分(CCI)较高的患者(OR 0.85(0.75-0.96))进行手术切除的可能性较小。

    结论：肾上腺切除术是最有可能由非泌尿外科医生进行，大多为肾上腺皮质癌或有功能肾上腺肿块。影像学随访的手术时间因组织学亚型不同而不同。此外，年轻的患者和CCI评分较高的患者不太可能进行肾上腺切除术。

    述评：肾上腺偶发瘤（adrenal incidentaloma，AI）是指在不是针对肾上腺相关疾病的前提条件下，行胸部或者腹部等相关影像学检查，而无意间发现的直径≥1cm的无症状的肾上腺肿物。随着影像学技术的进步与发展，临床上越来越多的AI患者被发现。有研究报道，AI中良性和惰性的比例高达80%以上，但仍有一部分为恶性肿瘤，可能出现或存在内分泌功能而导致相关临床症状。如何准确地定性并判断是否需要早期临床干预至关重要。

    CT平扫是目前 AI患者的首选方式，操作相对简单、价格适中，而且不需要使用造影剂，根据 CT平扫的结果可以对 AI的类型做出初步判断。有研究证明，偶发瘤的恶性风险会随着肿瘤的直径增大而增加，对于直径超过6cm的肿瘤，其恶性率将会大大增加。不同类型肿瘤CT平扫值不同，由于大多数AI为良性肿瘤，在CT值上以低密度为特征，CT值≤10HU时多表示为腺瘤可能；而当CT值≥30 HU 时可能为嗜铬细胞瘤或有恶性可能；CT平扫值介于两者之间者难以判断，需要结合其他检查明确；而CT值<-50 HU表示髓性脂肪瘤的可能性大。对于CT平扫上表现为结构复杂，不易鉴别，甚至怀疑为恶性肿瘤者，需要进一步完成肾上腺增强CT检查，可以进一步提高对肾上腺偶发瘤患者诊断的准确性。

    本研究纳入CT检查发现的60,002个肾上腺偶发瘤，其中2653个进行了手术切除。最可能进行切除而不是监测的肿块的组织学亚型包括醛固酮瘤、引起库欣病的功能性腺瘤和肾上腺皮质癌。影像学随访的手术时间因组织学亚型不同而不同。此外，年轻的患者和CCI评分较高的患者不太可能进行肾上腺切除术。作者纳入了最大的样本量，并且分析了肾上腺偶发瘤的病理类型。尤为特殊的是，大多数肾上腺切除术是由非泌尿科医生完成的，这可能也是泌尿科和普外科工作重叠的部分，但是在国内绝大部分肾上腺切除术是由泌尿科医生完成的。

    目前，AI的手术适应证包括：①偶发瘤为恶性可能；②偶发瘤具有内分泌功能；③偶发瘤直径超过4cm，或随访过程中肿瘤增长迅速；④无功能的肾上腺偶发瘤但影像学特征不确定,以及年轻的偶发瘤患者可以考虑接受手术。总之，AI患者的治疗需要综合考虑判断，采取个体化治疗，是否采取手术干预主要取决于肿瘤的良恶性和是否具有内分泌功能，患者的身体条件和治疗意愿也非常重要。

编辑：张桂芳

审核：王欣

终审：郭涛