病例分享：化疗联合免疫失败？维迪西妥单抗二线治疗mUC绝处逢生
点评专家
苟欣 教授
重庆医科大学附属第一医院泌尿外科主任，主任医师，教授，博士生导师。
中华医学会泌尿外科专委会常委，中华医学会泌尿外科专委会肿瘤学组秘书长，中国医师协会泌尿外科分会委员，中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会常务委员，重庆抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会主任委员，重庆市医学会泌尿外科专委会前任主任委员，海峡两岸泌尿外科专委会常委。
病例报告
谢永鹏 博士
外科学博士，重庆医科大学附属第一医院泌尿外科医师。
目前主持重庆市自然科学基金面上项目及院内培育基金各一项，以第一作者发表SCI论文7篇，中文核心3篇；以共同第一作者发表SCI论文5篇，担任Medical Science Monitor、BMC Cancer等杂志审稿人。
基本情况：
●男性，58岁，2021-12-28日就诊
●主诉：全膀胱切除术后5年，发现膀胱癌复发1月
●现病史：5年前因膀胱癌于外院行腹腔镜下根治性膀胱切除术+回肠通道术；4年前因尿道口溢血，于外院行尿道镜检提示尿道新生物并取活检，病检结果提示低级别乳头状尿路上皮癌，于我院行开放全尿道切除术，术后病检提示非浸润性低级别尿路上皮癌；1月前无明显诱因出现肛门坠胀，于外院完善CT提示盆腔肿块，行肿块穿刺活检提示尿路上皮癌。
●既往史：否认高血压、糖尿病等疾病。
●个人史：吸烟35年，每日约15支；无嗜酒。
●ECOG：1分
入院检查：
●2021-12-30盆腔CT：右下腹壁见造瘘口，并与局部小肠肠管相通；膀胱未见确切显示，双侧精囊未见显示，直肠系膜、直肠上动脉走行区、双侧髂血管旁、腹主动脉旁多发结节及肿块影，部分融合，最大直径约3.0*3.9cm，局部与直肠分界不清，考虑转移，伴直肠受累可能性大。
目前诊断
●主要诊断：晚期复发性尿路上皮癌
●下一步治疗？
▷手术
▷化疗
▷免疫治疗
▷放疗
▷靶向治疗
▷…
尿路上皮癌现状
●5%的患者在初始诊断时为转移性尿路上皮癌，但大部分肌层浸润性膀胱癌（MIBC）会复发或进展到晚期
●晚期尿路上皮癌的5年OS约为5%
●晚期尿路上皮癌的治疗急需新的手段
晚期UC现有治疗方案
晚期UC药物治疗进展
晚期UC治疗方案
晚期UC一线免疫联合方案探索
初步治疗
●病变范围广，盆腔多发病灶，同时累及直肠，难以手术治疗，同时患者拒绝行放疗。
●目前，以铂类为基础的化疗方案是晚期尿路上皮癌的一线治疗方案，但患者耐受性较差以及客观反应率不到50％是化疗应用的重要挑战。近年来免疫联合化疗在晚期尿路上皮癌的一线治疗中也进行了尝试，虽然多项临床研究的结果都未达到免疫联合化疗在PFS和OS方面优于化疗的主要研究终点，但是免疫联合化疗相比化疗可以明显提高晚期尿路上皮癌患者的客观反应率及疾病控制率。并且在我科的临床实践中，我们观察到免疫联合化疗的治疗疗效优于单独应用免疫或者化疗方案，尤其是在新辅助治疗以及晚期一线治疗中。
●与患者及家属沟通后，结合患者身体状况及患者意愿，选择GC方案化疗联合免疫治疗。
●治疗过程：
▷2022-01-05 吉西他滨/顺铂（1400/100mg) + 替雷利珠单抗200mg
▷2022-01-28 吉西他滨/顺铂（1400/100mg) + 替雷利珠单抗200mg
▷2022-03-01返院拟行第三次化疗+免疫治疗
▷自述肛门坠胀症状无明显缓解
▷拟行盆腔增强CT复查
第一次复查
●2022-3-3 盆腔增强CT：右下腹壁见造瘘口；膀胱、双侧精囊未见显示；直肠系膜周围、直肠上动脉走行区、双侧髂血管旁、腹主动脉旁多发结节及肿块影，部分融合，较2021-12-30CT片直肠旁肿块影增多，部分结节增大，最大直径约4.1*5.0cm，考虑局部复发及多发转移，伴直肠受累可能性大。
下一步治疗
●考虑GC化疗+免疫治疗后疾病进展
●二线化疗
●放疗
●靶向治疗
●ADC药物
●…
抗体偶联药物
●抗体-药物偶联物 (Antibody–drug conjugates ,ADCs) 是利用单克隆抗体(mAbs)的特异性，选择性地向表达抗原的肿瘤细胞投递有效的细胞毒性药物。
●FDA2019年底批准Padcev (Enfortumab Vedotin EV) 尿路上皮癌适应症。EV结构（Nectin-4 MMAE)
●目前治疗尿路上皮癌的ADC药物Padcev (Enfortumab Vedotin) ，在中国已获批临床研究；（EV203研究，2021年8有启动入组）
●维迪西妥单抗（RC48-ADC,HER2 MMAE)在国内已经结束2期临床研究，其中包括尿路上皮癌。2021年ASCO会议上公布了RC48-C009的研究疗效数据
●维迪西妥单抗是国产首个进入临床的ADC药物
HER2-ADC的作用机制
HER2-ADC如RC48不仅具有经典的靶向+细胞毒作用，还具有旁路杀伤作用
维迪西妥单抗
爱地希®（维迪西妥单抗）靶点精准，与Her2受体亲和力强
RC48-C005研究
C005研究结果
●C005研究显示主要终点ORR达51.2%，明显改善肿瘤应答
●C005研究生存获益结果：显著提高患者PFS和OS
C005研究亚组结果
●所有亚组与总体患者疗效一致，HER2 IHC 3+或2+&FISH+、肝转移、既往接受过PD-1/L1治疗或接受过二线及以上化疗的患者可能获益更佳。
●对于HER2 IHC 3+或2+，无论FISH+或FISH-的患者均有显著疗效；对于上尿路与下尿路上皮癌患者疗效无明显差异。
●提示RC48可能解决肝转移、既往PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败以及既往2线或以上治疗失败的患者无药可治得临床现状。
RC48药物安全性
RC48治疗UC耐受性良好, 本研究治疗期间无患者死亡, 常见的不良反应为多为感觉减退、脱发、白细胞计数降低、乏力、中性粒细胞计数降低、食欲下降等, 均为轻中度, 毒性主要与小分子偶联剂MMAE有关, 为微管蛋白抑制剂类药物常见的不良反应, 未发现新的安全性问题, 严重程度均为轻中度, 临床已有丰富的处理经验, 安全性可控。
晚期尿路上皮癌的二线治疗
目前CSCO尿路上皮癌指南要点
晚期或转移性尿路上皮癌的三线治疗：
●厄达替尼尚未在国内批准上市，仅适用于合并FGFR2/3基因变异的晚期尿路上皮癌
●Enfortumab Vedotin尚未在国内批准上市
●替雷利珠单抗仅适用于PD-L1高表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者
●帕博利珠单抗、阿维鲁单抗在国内尚未获得晚期尿路上皮癌的治疗适应症
●FDA已撤销阿替利珠单抗、度乏利尤单抗尿路上皮癌二线治疗的适应症，指南推荐中去除
●增加维迪西妥单抗后线治疗的Ⅲ类推荐
治疗选择：
●局部晚期或转移性尿路上皮癌，由于治疗方法和选择的药物较为局限，整体预后较差。
●C005研究结果显示，在接受RC-48治疗的43例二线及多线尿路上皮癌受试者中，客观缓解率高达51.2%，疾病控制率高达90.7%。另外，在HER2+的晚期尿路上皮癌患者中， RC-48治疗显著改善了患者的生存预后，中位PFS 和中位OS分别为6.9个月和13.9个月。
●除了C005研究外，近期公布的C009研究以及C014研究都显示出RC-48在晚期尿路上皮癌治疗中具有良好的疗效。目前国内外相关指南推荐抗体偶联药物可用于化疗或者免疫治疗失败的晚期尿路上皮癌 。近期RC-48于我国获批用于治疗既往一线治疗失败的晚期尿路上皮癌的适应症，开启了泌尿系统肿瘤精准治疗的新篇章。
●NCCN指南推荐抗体偶联药物可用于化疗或者免疫治疗失败的晚期尿路上皮癌。
●复查外院盆底穿刺组织HER-2情况：HER-2(++)，与患者及家属沟通后，更换抗体偶联药物用于后续治疗。
●2022-3-4开始 维迪西妥单抗 120mg q2w * 4周期
●自述第二次用药后肛门坠胀症状逐渐缓解
●ADC药物治疗期间不良反应：
▷便秘 1级
▷皮肤瘙痒 1级
第二次复查
●2022-5-11盆腔增强CT：右下腹壁见造瘘口，膀胱未见确切显示，双侧精囊腺未见显示，直肠系膜、双侧髂血管旁少许结节影，较大者位于左侧髂血管旁。直肠系膜、双侧髂血管旁少许结节影，较2022-3-3 CT片直肠旁肿块影消失，结节明显减少缩小，建议密切随访。
小结
●尿路上皮癌的复发与转移率较高，晚期尿路上皮癌患者的预后极差，如何提高晚期患者的生存期及生存质量是个亟待解决的问题；
●晚期尿路上皮癌现有治疗方案以化疗和免疫治疗为主，但化疗与免疫治疗在晚期尿路上皮癌中的应用仍面临许多挑战，ADC药物开拓了尿路上皮癌靶向治疗的新时代；
●ADC药物需要进一步的临床试验来验证其在晚期尿路上皮癌中的疗效及安全性；
●尿路上皮癌的治疗百花齐放，更多元的联合方案ADC+化疗、ADC+免疫等还在探索阶段。
专家点评
晚期或转移性尿路上皮癌，由于治疗方法和选择的药物较为局限，整体预后较差。本例患者，既往因膀胱肿瘤行膀胱全切术，后来肿瘤尿道复发行全尿道切除术，现发现盆腔肿块并与直肠分界不清，手术难以切除，行穿刺活检示尿路上皮癌盆腔转移。目前，以顺铂为基础的化疗方案是晚期或转移尿路上皮癌的一线治疗方案，且免疫检查点抑制剂也得到了广泛临床应用。该患者接受了2个周期的GC化疗+免疫治疗，复查肿瘤有进展趋势。一线化疗失败后如何进行后续治疗是困扰泌尿外科医生的临床难题。根据最新的临床研究及国际国内各大指南推荐，可以选择抗体偶联药物（ADC）治疗。该病例中患者穿刺活检肿瘤HER2（++）高表达，使用靶向HER2的维迪西妥单抗4周期，患者肿瘤明显缩小，且耐受性良好，取得了良好的肿瘤控制效果。本病例为此类患者的治疗方案提供了新思路。
近年来，随着国内外越来越多新药临床试验聚焦于泌尿系统肿瘤这一热门领域，一些在尿路上皮癌治疗具有出色表现的新药脱颖而出，其中由国内自主研发的全球首款用于治疗尿路上皮癌的HER2-ADC维迪西妥单抗成为这类新药的典型代表。包括RC48-C005/C009/C014在内的多项临床试验证实了维迪西妥单抗在尿路上皮癌治疗领域良好的有效性和安全性，开启了泌尿系统肿瘤精准治疗的新篇章。
编辑：张桂芳
审核：王欣
终审：郭涛