每日一学 | NO.156 嗜铬细胞瘤的围手术期治疗

一、术前管理

    术中触碰到肿瘤的操作会导致儿茶酚胺释放入血，可能导致血压骤升和严重的心律失常。在还没有术前常规应用儿茶酚胺阻断药的年代，嗜铬细胞瘤的死亡率可高达50%。2005年，第一届嗜铬细胞瘤国际研讨会建议：所有嗜铬细胞瘤和代谢评估出现异常的患者术前均应接受儿茶酚胺阻滞药治疗，包括那些尚未出现高血压及缺乏典型症状者。目前的文献显示：嗜铬细胞瘤的死亡率＜3%，这部分归因于麻醉管理的优化及术前常规应用阻滞药。在没有进行适当的临床研究比较术前管理策略的情况下，尚不存在最佳术前或围术期管理的1级证据。

    周到的术前心脏评估至关重要，因为患有嗜铬细胞瘤的患者存在心肌病的风险。一些专家建议术前常规行超声心动图。建议患者在手术前进行心脏病学或麻醉咨询。

1、α受体阻滞药的应用

    酚苄明是最常见的α受体阻滞药，用于嗜铬细胞瘤患者术前儿茶酚胺阻断，不可逆地阻断α受体。因此，术中儿茶酚胺即使大量释放也不会抑制其作用，因为只有通过合成新的受体分子才能逆转这种阻断效果。酚苄明在手术前7～14d开始使用。开始口服10mg  bid，并逐渐增加10～20mg，血压维持在120～130/80mmHg。收缩压＞80mmHg的轻度体位性低血压是可以接受的。经验表明，1mg/kg的最终剂量通常足以实现充分的抑制。儿童患者建议0.2mg/kg（最大剂量为10mg），分4次服，每次增加0.2mg/kg。由于α受体阻断的不可逆性，肿瘤切除后患者可能需要短暂的血压支持。

    选择性可逆的α1受体阻断药，如特拉唑嗪、多沙唑嗪或哌唑嗪，在一些中心用于代替或与酚苄明联合使用。虽然这些药物的不良反应可能比酚苄明少，但有关它们效果的数据却是不同的。此外，最近研究显示，在无症状的正常血压患者中，术前α受体阻滞可能不是必要的。在一份大型队列研究报告中，一组无症状正常血压的偶发性肿瘤患者和代谢检查提示为嗜铬细胞瘤的患者分别给予多沙唑嗪（n=38）或无术前α受体阻断（n=21）。两组患者的血压控制和围术期结果无差异。接受多沙唑嗪治疗的组可能更需要术中给予血管活性剂。

2、β受体阻滞药如何应用

    β受体阻滞药应用于嗜铬细胞瘤患者时应当谨慎；然而，由于α受体阻滞药发挥作用而引起的反射性心动过速和心律失常的时候，使用β受体阻滞药是必要的。重要的是要注意，在适当的α受体阻滞之前，不应该使用β受体阻滞药。事实上，在缺乏α受体阻断的情况下，β受体拮抗药由于阻断 β₂受体的小动脉扩张，导致肾上腺素对α₁受体的作用增强。因此，选择性β₁肾上腺素受体阻滞药，如阿替洛尔和美托洛尔，通常是首选。

3、儿茶酚胺合成阻滞类药物

    α甲基酪氨酸：通过抑制酪氨酸羟化酶从可而阻止酪氨酸转化为L-二羟基苯丙氨酸（L-多巴），从而阻断儿茶酚胺生物合成中的限速步骤。大约需3d达到完全临床疗效。由于对儿茶酚胺合成的阻断作用不完全，甲基酪氨酸的使用通常与酚苄明联合使用。一些中心避免常规使用这种药物，并将其保留给难治性或转移性患者，因为它存在中枢神经系统不良反应，包括镇静、情绪抑制和溢乳。如果存在锥体外系症状类似于帕金森症，必须停止酚苄明的使用。

4、钙通道阻滞的使用

    在儿茶酚胺过量的情况下，钙通道阻滞通过产生平滑肌松弛来降低血压。有些人建议使用尼卡地平等药物作为难治性患者的辅助手段。然而，其他研究组报告，单独使用钙通道阻滞药足以进行安全的嗜铬细胞瘤切除术。事实上，这种治疗方案的倡导者认为，这种方法避免了使用酚苄明而出现的反射性心动过速和术后低血压的风险。美国国立卫生研究院的研究小组建议，这种方案适用于仅有轻度症状的患者。

5、血容量的管理

    血管内容量恢复可能是嗜铬细胞瘤患者术前处理的最重要组成部分。一旦开始使用儿茶酚胺阻断药，就鼓励摄入盐和液体。此外，大多数医院在手术前一天收治患者，并开始积极的静脉液体复苏。最后一剂酚苄明和（或）甲基酪氨酸通常在手术前一天晚上给药，第二天早上则不给药。这种方法最大限度地减少了肿瘤切除后可能延长的低血压。

二、术后管理

    术后即刻必须对患者进行积极监测。如果术前使用酚苄明进行α受体阻断，考虑到药物的持久作用，低血压是常见的。此外，在高儿茶酚胺状态下，α₂肾上腺素受体受到刺激会抑制胰岛素释放。肿瘤切除后这种肾上腺素刺激的停止可能导致反弹性高胰岛素血症和随后的低血糖症。因此，考虑到密切监测的必要性，一些专家建议在嗜铬细胞瘤切除术后应进入重症监护室。

    此外，肾上腺切除术后约2周应重复进行内分泌相关复查，以证明嗜铬细胞功能正常化。对于维持高水平的患者，MIBG 成像可能有帮助。原发性肿瘤切除后，先前未发现的转移可能会出现MIBG摄取。

    患者术后长期警惕性随访嗜铬细胞瘤是必不可少的。一些专家建议终身复查，因为在一些完全切除的病变中，10年复发率高达16%。事实上，在原发肿瘤切除后超过15年的患者中仍然发现了疾病的复发。

    每年对切除的嗜铬细胞瘤患者进行生化随访是非常必要的。目前还没有关于随访方案的共识；但是，建议在术后6个月开始进行生化检测，随后进行年度检测。术后断层成像对记录肿瘤切除位置是否复发是必要的。后续是否行影像学检查应以生化测试结果为指导。

三、遗传性嗜铬细胞瘤的治疗

    遗传性嗜铬细胞瘤患者需要独特的治疗方法。鉴于MEN-2型和VHL患者恶性肿瘤的风险较低，而双侧疾病的风险很高，因此提倡保留部分皮质的肾上腺切除术。该方法可避免终身激素替代及其发病率。手术结果是否成功需要先进的外科技术和仔细的术前影像学规划。然而，必须告知患者，尽管保留皮质的手术很成功，术后的激素替代仍然是必要的。尽管术后密切监测，仍可能发生危及生命的Addison危象。密切的长期血液学和影像学随访是必要的，然而复发率目前尚不明确。

四、恶性嗜铬细胞瘤的治疗

    目前对转移性嗜铬细胞瘤的治疗主要是姑息性的。治疗的标准就是尽可能地切除肿瘤转移性的病灶；然而，几乎没有证据表明它能延长患者的生存率，或比用α/β受体阻断药和α-甲基酪氨酸进行药物治疗更有效地缓解症状。同时使用消融技术和栓塞进行局部姑息性肿瘤控制也有报道。

    考虑到嗜铬细胞瘤细胞选择性地摄取MIBG，放射性¹³¹I-MIBG可对转移性疾病进行全身治疗。在开始治疗之前，肿瘤靶点对MIBG的摄取应通过传统MIBG成像进行证明。考虑到严重的毒性，高剂量MIBG放射治疗的常规使用仍然存在争议。

    恶性嗜铬细胞瘤的最佳化疗方案是环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪（CVD）的联合治疗。尽管应答率可能是显著的（超过50%的放射肿瘤应答和近75%的生化应答），但它们通常是短暂的（2年）。化疗主要用于MIBG治疗失败的患者，或在最初的MIBG成像研究中肿瘤未显示MIBG摄取的患者。已经探索了CVD和MIBG联合治疗，但迄今为止，其风险和益处仍不明确。

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参考文献：

（美）艾伦.J.维恩等主编；夏术阶等主编译，-11版：《坎贝尔-沃尔什泌尿外科学.第2卷，泌尿肿瘤与感染外科学》，郑州：河南科学出版社，2020.6版，364-367页.

编辑：张桂芳