高级别UTUC新辅助治疗探索：HER2低表达亦可获益于维迪西妥单抗
MDT内科专家
邹文 教授
医学博士，主任医师，硕士生导师。中南大学湘雅二医院肿瘤科妇瘤泌尿生殖肿瘤专科病室主任。
中国临床肿瘤学会妇瘤专业委员会委员，中国临床肿瘤学会妇瘤专业委员会委员、中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会常委、中国康复技术转化及发展促进会生物靶向治疗学组常委、湖南省国际医学交流促进会临床肿瘤学与MDT专业委员会常委、湖南省医学会放疗专业委员会妇瘤放射学组副组长、湖南省女医师协会宫颈癌防治专业委员会委员、湖南省抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会委员，以第一作者或通讯作者发表论文四十余篇，SCI 论文十余篇，主持国家及省级课题10项，获得湖南科技进步二等奖、三等奖。
王晶晶 教授
中南大学湘雅二医院肿瘤中心副主任医师，医学博士，硕士研究生导师，美国斯坦福大学医学院访问学者，湘雅二医院肿瘤中心肿瘤研究室副主任，泌尿生殖系统肿瘤MDT团队专家及秘书。
中国中部肿瘤临床研究协作组青委会委员，湖南省医学会肿瘤康复与姑息治疗专委会青年委员，湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会青年委员。擅长妇科和泌尿生殖系统肿瘤的综合治疗。主持及参与多项国家级、省部级科研课题，发表SCI论文数十篇。
MDT外科专家
王荫槐 教授
主任医师，教授，博士生导师，中南大学湘雅二医院泌尿外科主任，湖南省微创泌尿外科临床医学研究中心主任。
中华医学会泌尿外科学分会委员，中国医师协会泌尿外科分会委员，中国医师学会男科与性医学分会委员，湖南省医学会泌尿外科专业委员会副主任委员兼机器人学组组长，湖南省中医药和中西医结合学会泌尿男科学专业委员会主任委员，海峡两岸交流学会泌尿外科专业委员会常务委员，中国研究型医院学会泌尿外科专业委员会委员，国际尿石联盟委员，世界华人男科医师协会委员。
徐冉 教授
中南大学湘雅二医院泌尿一病区主任，泌尿肿瘤专科副主任。
湖南省医学会泌尿外科青年委员会副主任委员、中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会前列腺学组委员、海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专业委员会青委学组委员、中国研究型医院学会泌尿外科专业委员会快速康复学组委员、湖南省中西医和中医药结合学会泌尿外科专业委员会委员、湖南省医学会医学鉴定专家，美国南加州大学keck医院及norris cancer center访问学者。
病情简介
一般资料：患者汪xx，女，72岁，2021年10月20日就诊于泌尿外科
主诉及现病史：血尿1年，右侧腰部胀痛1个月。体重近来下降10kg。既往、个人、家族史（-）
体检：右腰部可扪及肿块，活动度尚可。ECOG评分1分。
增强CT：右肾71x52mm低密度灶，强化不均匀，输尿管上段受累。右肾静脉及下腔静脉充盈缺损（距离肾静脉开口小于2cm）。肾门区域可见多个肿大淋巴结，融合成团。PETCT 暂无明确远处转移证据。
HGB：95g/L
治疗前增强CT：右肾71x52mm低密度灶，强化不均匀，输尿管上段受累。右肾静脉及下腔静脉充盈缺损（距离肾静脉开口小于2cm）。肾门区域可见多个肿大淋巴结，融合成团。
穿刺活检：
●2021-10-25 CT引导下右肾肿瘤穿刺活检，穿刺病理结果回报：镜下见异型肿瘤细胞巢状浸润纤维间质，伴大片坏死，结合免疫组化结果，符合高级别尿路上皮癌伴鳞状分化，周边肾组织有侵犯。
●免疫组化：PD-L1 CPS 10, HER2（+）
术前诊断：
●T3N2M0 IV期的高危肾盂癌
●合并下腔静脉癌栓
治疗过程
下一步的治疗选择：
●2021EAU指南推荐高危UTUC患者，行根治性手术+/-淋巴结清扫+/-围术期铂类为基础的化疗。
●一项回顾性研究显示，新辅助化疗可以使33%患者肿瘤分期降低，并在OS和肿瘤特异性生存（CSS）获益。
新辅助治疗
●对于无法耐受铂类化疗的远处转移的UTUC患者，免疫治疗是可选择的治疗方案。Pembrolizumab or atezolizumab对PD-L1（+）患者的效果与化疗接近。
●对于顺铂化疗不耐受的MIBC患者，新辅助免疫治疗的具有一定效果，帕博利珠单抗单药新辅助治疗pCR达37%阿替利珠单抗新辅助治疗pCR达31%伊匹单抗联合纳武单抗pCR：46%
顺铂不耐受晚期UC患者的一线治疗，ADC+免疫治疗颇具前景：
RC48-C014研究结果：维迪西妥单抗+特瑞普利单抗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者
●研究设计：一项Ib/II期研究，评估维迪西妥单抗(RC48)+特瑞普利单抗(JS001)用于mUC患者的安全性和活性
●主要终点：AE发生率、MTD和RP2D
●次要终点：ORR、PFS、OS、药代动力学 (PK)
RC48-C014研究：基线特征
RC48-C014：维迪西妥单抗联合免疫治疗一线用于mUC
●RC48-C014研究为一项Ib/II期，开放标签，研究者发起的临床试验
●研究目的：评估RC48联合免疫治疗（JS001）治疗局部晚期或转移性UC患者的疗效和安全性
●主要终点：安全性，最大耐受剂量等
●次要终点：ORR，PFS，OS等
RC48+JS001具有协同效应一线治疗患者的ORR高达73.9%
●截至2022年4月22日，39名患者有着至少2次的肿瘤学评估
●所有患者cORR为71.8% (95%CI:55.1,85)，包括3例CR(7.7%),DCR为92.3%（95%CI:79.1,98.4）
●一线治疗(未经GC治疗)的ORR为73.9%
RC48-C014研究：mPFS 9.2月, mOS数据未成熟
RC48-C014研究：联合方案安全性良好
●最常见的TRAEs是AST升高（65.9%）、ALT升高（63.4%）、周围感觉神经病变（63.4%）乏力（58.5%）、食欲下降（56.1%）、高甘油三酯血症（56.1%）和γ-谷氨酰转移酶升高（51.2%）
●3级TRAE主要为谷氨酰转移酶升高（12.2%）、ALT升高（7.3%）、乏力（7.3%）、高甘油三酯血症（7.3%）
●16名患者（39.0%）发生免疫AE，包括免疫相关肺炎、肝炎、肌炎、高血糖和皮疹
维迪西妥单抗 + 免疫治疗有望改变一线mUC治疗现状
维迪西妥单抗：中国唯一获批UC适应证的ADC药物
●维迪西妥单抗是目前唯一被FDA和NMPA认定为UC领域突破性疗法的ADC
●2021年12月31日，维迪西妥单抗尿路上皮癌适应症已获NMPA批准，必将为此类患者提供更多获益
●HER2表达状态与膀胱癌预后相关，是UC治疗的重要作用靶点
●鉴于ADC与ICI之间存在的潜在协同作用，对于顺铂不耐受晚期UC患者一线治疗，ADC+免疫治疗成为趋势，多项临床研究表明其疗效颇具前景
●RC48-C014研究初步结果：维迪西妥单抗 + 特瑞普利单抗一线治疗疗效优异 ORR73.9%、mPFS 9.2个月
●维迪西妥单抗是中国唯一获批UC适应证的ADC药物，将为尿路上皮癌患者提供更多的获益
下一步的治疗选择
泌尿生殖系统肿瘤MDT（泌尿外科，肿瘤科，病理科，影像科，PETCT，血管外科）：
●患者分期较晚，手术难度大，建议新辅助治疗。
●患者存在明显消瘦，轻度贫血，BNP偏高等问题，身体条件一般，可能无法耐受顺铂化疗。
●免疫+ADC治疗
新辅助免疫治疗
新辅助免疫治疗后CT
●CT（本院，2021-12-27）右肾肿瘤较前缩小，42x20mm，下腔静脉癌栓消失，右侧输尿管上段受累情况减轻，右肾门淋巴结较前明显缩小。
●经过新辅助免疫治疗，肿瘤体积、肾门淋巴结、下腔静脉癌栓均较前缩小或消失，为整块切除肿瘤，清扫淋巴结，安全取出癌栓创造手术条件。
●病情评估：PR
手术治疗
●2022年1月12日，完善术前准备后，腹腔镜下行右侧肾盂癌根治术，术中见肾蒂周围水肿粘连严重，小心游离出腔静脉和右肾静脉，未发现腔静脉或肾静脉癌栓。遂用血管切开闭合器处理肾门血管。完整切除右肾输尿管及部分膀胱，术后吡柔比星膀胱灌注化疗1次。
●2022年1月16日，患者恢复顺利准予出院。
术后病理结果：提示PD-L1 CPS评分90，ERBB2（HER2）1+
术后组织病理（2022.2）：右肾切除术后，术区未见明显复发和转移征象。
术后评估（2022.4）：PETCT：右肾未见显示，呈术后改变。双侧腹股沟多发淋巴结，考虑淋巴结反应性增生；右肺下叶背段，考虑AAH或者AIS可能，建议复查。
术后辅助治疗
诊疗过程回顾
病例总结
●在上尿路尿路上皮癌的新辅助治疗中具有非常好的疗效，成功转化，使患者获得根治性手术的机会。
●安全性好，患者依从性耐受性好。
专家点评
上尿路尿路上皮癌（UTUC）包括肾盂癌和输尿管癌，具有高度异质性、易复发进展等特点，预后较差。我国发病率较欧美人群更高，约占尿路上皮癌的9.3%～29.9%。目前，UTUC的临床诊疗存在巨大挑战。
本例患者为老年女性，因“血尿1年，腰部胀痛1月”入院，经CT影像学、穿刺活检等检查，临床诊断为T3N2M0期的高危肾盂癌合并下腔静脉癌栓，根据指南推荐，可以选择肾盂癌根治术±新辅助化疗。但经过MDT讨论，直接手术难度较大，且患者一般情况欠佳，可能无法耐受化疗。对于顺铂不耐受的UTUC患者，临床试验数据显示新辅助免疫治疗有一定效果。值得注意的是，该患者肿瘤穿刺标本免疫组化提示HER2（+）表达。RC48-C014临床试验证实了维迪西妥单抗联合免疫治疗（JS001）在转移性尿路上皮癌中获得了良好疗效，ORR高率达75%。因此，该患者使用维迪西妥单抗+替雷利珠单抗的ADC联合免疫新辅助治疗，4周期后，患者肿瘤及肾门淋巴结明显缩小、下腔静脉癌栓消失。新辅助治疗使患者获得了根治性手术的机会。经MDT会诊确认术前新辅助治疗方案及外科手术整体策略，患者取得非常理想的新辅助效果后，进一步手术随即完成顺利，术后标本病理再次确认了术前穿刺病理的HER2检测结果，并为术后辅助治疗的方案选择提供线索。基于CheckMate274等临床试验数据，术后该患者继续接受辅助免疫维持治疗，随访半年余至今肿瘤仍未复发，且耐受性良好，取得了满意效果。
目前单独纳入UTUC的围手术期临床研究较少，多与膀胱癌合并在UC进行研究，我们也期待更多关于UTUC的临床试验数据，获得更高等级的临床证据指导临床诊疗。
编辑：张桂芳
审核：王欣
终审：郭涛