每日一学 | NO.239 进展期肾透明细胞癌免疫治疗
编者按
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近年来，T或B细胞介导的肿瘤免疫制剂导致肿瘤自行消退的现象引起了学术界极大兴趣，相关报道也不断出现。尽管这种肿瘤自行消退的现象非常罕见（预计发生率<1%），通常也非常短暂，但这种潜在的免疫学机制假设理论仍然在肾癌免疫疗法的探索中起到了重要作用。
近年来，学界对多种新免疫疗法进行了评估，包括异体基因免疫治疗、疫苗和T细胞功能调节剂。目前，大多数免疫治疗方案主要针对肾透明细胞癌，这些方法在非透明细胞性肾肿瘤中的作用仍有待进一步探索。
（一）干扰素
干扰素是一组具有不同生物功能蛋白质的总称，其中包括免疫调节功能。干扰素-α是最早用于肾细胞癌治疗的细胞因子之一。最初，干扰素试验使用的是白细胞衍生的干扰素。20世纪80年代中期，重组干扰素-α的诞生使研究人员能够在一系列Ⅱ期临床试验中评估更高剂量细胞因子的疗效。最初的研究显示，应用干扰素-α治疗的患者总体反应率为16%～26%，后续研究也证实了该药物的有效性，反应率一般在10%～15%范围。有限的长期存活数据表明，该药持续有效反应率相对较低（<2%）。为了寻找最佳的干扰素治疗方案，通过对一系列给药方案和给药途径做了大量研究；结果发现，没有哪一种给药方式或方案明显地优于其他方式。
（二）白细胞介素-2（IL-2）
20世纪80年代早期的临床试验证实，IL-2 是治疗转移性肾细胞癌的有效药物，其中一些基于IL-2的治疗方案客观反应率超过30%。由NCI和Cytokine工作组主导的几项试验及已发表的荟萃分析表明，反应率在15%～20%。
1992年，美国食品和药物管理局（FDA）批准大剂量IL-2用于治疗转移性肾癌，依据是它能够使部分肾癌患者获得持续性完全应答。
目前，随着新型VEGF和mTOR通路抑制药应用于肾细胞癌的治疗，细胞因子治疗在当前肾癌治疗中的角色发生了改变。干扰素单药方案曾经是许多研究机构的标准方案，现也不再用于透明细胞性肾癌的一线治疗。然而，由于新型靶向药物无法诱导持久应答，因此有观点认为大剂量静脉注射IL-2仍然是部分转移性肾透明细胞癌患者初始治疗的合理选择。
（三）异基因造血干细胞移植
异基因造血干细胞移植使宿主或受体的机体免疫系统和造血系统被来自健康的人类白细胞抗原相容的供体所取代。造血干细胞移植治疗的可能性主要在于供体移植物产生的同种异体抗肿瘤免疫应答能力，这种免疫应答被称为移植物抗肿瘤效应。
鉴于此方法的高发病率和死亡率，谨慎选择患者非常重要。造血干细胞移植用于肾细胞癌治疗目前仍处在试验阶段，多种用于降低该方法不良反应且提高其抗肿瘤作用的措施正在研究当中，而这些措施也定能促使干细胞移植得到更广泛的应用。
（四）免疫“检查点”抑制药
宿主对肿瘤的免疫应答是一个非常复杂的过程，可以在多个层面进行调节。多重刺激和抑制过程间的相互作用决定了宿主免疫系统产生的抗肿瘤反应特点和程度。近年来，越来越多的观点认为，功能性免疫细胞（如CD8+T淋巴细胞）的抑制性受体在肿瘤免疫应答的严密调节中起关键作用。此外，抗肿瘤反应可通过激活T细胞受体【如细胞毒性T细胞相关抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡受体-1（PD-1）】而下调。
拓展阅读
关于进展期肾透明细胞癌的免疫治疗方面，我国指南则更多关注了新型免疫点抑制剂，具体观点如下：
免疫治疗药物：传统意义上的免疫治疗如干扰素α、白介素-2等面临的主要问题是反应率低，虽然新的治疗策略如大剂量应用或联合贝伐珠单抗能够提高反应率，但随着靶向药物时代来临及新型免疫检查点抑制剂的推出，已不再作为临床应用和研究的重点。
①帕博利珠单抗（Pembrolizumab）＋阿昔替尼：帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体，可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2之间的相互作用，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤免疫应答。
②纳武利尤单抗＋伊匹木马单抗：纳武利尤单抗是一种选择性阻断PD-1和其受体的抗体。伊匹木马单抗为一种阻断CTLA-4和其受体CD80/CD86的抗体。
③Avelumab＋阿昔替尼：Avelumab是一种PD-1 抗体。其联合阿昔替尼治疗转移性肾细胞癌的机制与帕博利珠单抗联合阿昔替尼相似。
参考文献：
1.（美）艾伦.J.维恩等主编；夏术阶等主编译，-11版：《坎贝尔-沃尔什泌尿外科学.第2卷，泌尿肿瘤与感染外科学》，郑州：河南科学出版社，2020.6版.
2.黄健主编.中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南(2019).北京：科学出版社.2020.10.
编辑：张桂芳
审核：王欣
终审：郭涛