【AUA现场速递】2019 泌尿肿瘤资讯-day3
【膀胱癌部分】
➤膀胱癌新辅助治疗-续
昨天我们详细介绍了膀胱癌新辅助化疗一些新的研究发现，今天的会议中肌层浸润性膀胱癌（MIBC）仍然是膀胱癌领域的热点内容，在此我们继续聚焦MIBC新辅助治疗的相关研究进展。
1. 免疫治疗在膀胱癌新辅助治疗中的应用
对于MIBC的新辅助治疗，目前各大指南推荐基于铂类的新辅助化疗方法。我们知道Pembrolizumab作为PD-1抑制剂早已被FDA批准作为晚期尿路上皮癌的一线治疗，那么将其直接作为全膀胱根治手术前的新辅助措施效果会如何？来自意大利米兰的团队进行了一项名为PURE-01的开放性临床试验，其II期研究结果已发表于2018年Journal of Clinical Oncology杂志中，具体内容如下：研究对象为cT≤3bN0期尿路上皮癌癌患者，根治手术前接受共3次Pembrolizumab治疗（200 mg，3周/次），意向治疗人群的主要终点是根治术后病理的完全缓解（pT0）。
结果显示，新辅助Pembrolizumab可使42％患者降期为pT0，并具有良好的安全性。这表明Pembrolizumab可能是治疗MIBC的一种有价值的新辅助疗法。
本次AUA该团队再次带来了PURE-01的相关研究结果：他们分析了无复发生存期（RFS）的临床相关结果以及多参数膀胱磁共振成像（mpMRI）在预测全膀胱根治术中主要病理响应（pT <2）方面的作用。临床分期为T2-3bN0M0的患者在全膀胱根治术前接受3个200mg Pembro疗程的免疫治疗，手术之前用mpMRI重新进行影像学评估。目前已完成了70例入组，共有27例新辅助后达到pT0 （38.6%）,44例pT<2 （62.9%），1年的无复发生存率达95.2%，而行新辅助化疗的数据通常为76%左右；对于pT3-4 and/or pN+ 的高危病人这个数字也可达到88.9%。
因此研究进一步支持了单药IO在MIBC新辅助治疗的作用， Pembro长期也可在病理高风险的患者中获益；同时mpMRI可以评估哪些病人在免疫新辅助治疗后仅需行再次TURBT治疗代替全膀胱切除。本研究除了提示我们PD-1抑制剂可以代替化疗作为MIBC的新辅助治疗方案外，膀胱mpMRI及VI-RADS评分系统也需要我们进一步学习和普及应用。
除此之外，作为PURE-01试验的一部分该团队还介绍了Pembrolizumab新辅助后行机器人或开放根治性膀胱切除术治疗的患者的手术安全性。 12名患者接受开放手术治疗，39名患者接受机器人手术治疗。 共有24名患者接受了新膀胱重建，12名患者（23.5％）接受ORC治疗，39名患者（76.5％）接受RARC治疗。结果也证实新辅助Pembrolizumab不影响全膀胱手术安全性，并发症发生率与之前文献报道相似，新辅助免疫治疗也不会对术中失血、手术时间、淋巴结清扫数目、住院时间等造成影响。
2. 免疫治疗与化疗联用的新辅助治疗方式
当我们还需要掌握和理解免疫治疗代替化疗作为新辅助治疗新方式的时候，国外同行已经开始进一步探索化疗联合免疫治疗的新方式。来自美国的Kaimakliotis博士汇报了GC方案与Pembrolizumab联用进行新辅助治疗的1b期及2期的临床试验结果。新辅助治疗后61.1%的患者达到病理应答（pT <2），其中44%患者可达pT0。术后18个月的无复发生存率和疾病特异性生存率可分别达到70%和90%。相对于单独的新辅助化疗，联用提高了病理降期和缓解率，病人耐受良好，不需要降低化疗的剂量，研究中也无特别严重不良事件发生。
3. 新辅助化疗的预测因素
昨天我们已经指出，虽然各大指南均推荐MIBC病人需行新辅助化疗，但一旦化疗无效，延迟手术对病人的生存威胁不可忽视，如何在行新辅助化疗前预测治疗效果一直是个难题。意大利罗马PierFrancesco Bassi教授评估了hENT1和ERCC1基因的表达水平在接受铂类新辅助化疗膀胱癌中的预测作用，研究结果也证实了ERCC1和hENT1的联合表达可以预测新辅助后病理层面的完全缓解情况。
那么，对于不能行基于顺铂的化疗或者不能行满3周期的患者预后会如何？来自美国的Luca Boeri博士回顾分析了1441例患者，分为次优新辅助治疗（基于顺铂的NAC<3个循环或基于非顺铂的方案）、最优新辅助治疗和无新辅助治疗三组。结果证实次优新辅助治疗的病理反应率和生存期都不能和最佳方案相比，会影响疾病的复发及患者的预后。
综上所述，MIBC的新辅助治疗还有很多问题需要我们去探索，综合生存期和生活质量的考量，如何使患者得到最大的受益是外科医生需要不断思考的方向。
➤其他一些值得关注的MIBC研究
PET/CT用于全膀胱根治性切除患者的术前淋巴结转移灶评估是否具有优势？斯隆凯特琳纪念癌症中心(MSKCC) Nathan Wong教授对此进行了研究报道。该研究入组了182例拟行全膀胱根治性切除的患者，共进行了208个18F-FDG PET/CT检查，其中78个在化疗前检查，61个在化疗后检查， 69个没有做过化疗的检查。结果显示：cN0患者术后病理淋巴结阳性率（pN+）为21.8%，cN+患者为52.6%，pN+患者平均转移灶大小为5毫米，cN0患者无论是否做过化疗18F-FDG PET/CT检查很少检测出pN+，cN+患者PET/CT阴性可排除淋巴结阳性的情况(敏感性92-100%，特异性63-81%)。
研究者认为在行全膀胱根治术之前，18F-FDG-PET/CT主要作用似乎是在判定CT所识别的肿大淋巴结，术前18F-FDG PET/CT应用于cN0患者有局限性，因此不推荐常规使用。
鉴于最近的流行病学研究和全膀胱根治性切除术患者的预后相关研究存在相互矛盾的证据，来自斯隆凯特琳纪念癌症中心(MSKCC) 的Nima Almassi教授报道了1995年~2015年之间2911例行全膀胱根治术患者的预后，平均随访5.7年。患者年龄分布(中位数68岁;四分位数61、75)和性别(77%男性)随时间变化无显著性差异(p=0.14, p=0.3)，新辅助化疗的使用比例从2000年以前的< 6%增加至2015年为52% (p < 0.001)，pT0比例从1995年的5.5% 上升到2015年的26% (p < 0.001)；淋巴结平均清扫数量从1995年的7个增加到2015年的25个(p < 0.001)；切缘阳性率从1995年的15%下降至2015年的9% (p < 0.001, p=0.14)，5年肿瘤复发率由1995年的42%降至2015年的30% (p < 0.001)，5年癌症特异性死亡率从1995年的33%下降到2015年的20% (p < 0.05)。
在尿路上皮膀胱癌(UBC)中，PD-L1抑制剂已被批准用于治疗化疗后进展的全身转移性UBC，同时近期雄激素受体(AR)信号通路的广泛研究提示其参与UBC肿瘤进展。最近研究表明，接受铂类化疗后的转移性UBC癌细胞表面的PD-L1表达量与AR表达量呈负相关。德国Georgios Gakis教授研究了恩杂鲁胺与PD-L1抑制剂联用对UBC信号通路及细胞增殖的影响，用了4种细胞系包括T24 (p53 mutation)、TCC (T4 grade)、 J82 (Ras oncogene) 及RT4 (p53 wildtype)进行研究。
结果显示：AR抑制剂恩杂鲁胺刺激癌细胞24小时后，三个BC系T24、TCC和J82的pAKT-S473磷酸化水平降低了14-34%，而RT4没有降低(0%)；LASP1水平在T24、TCC和J82细胞中下降13-21%，但在RT4细胞中下降不明显(5%)；恩杂鲁胺显著降低了所有BC系的细胞增殖；T24、TCC和J82细胞中PD-L1的表达水平较高，RT4细胞中PD-L1的表达水平极低，而恩杂鲁胺治疗对BC细胞系PD-L1表达无影响；恩杂鲁胺通过AKT和LASP1通路强烈抑制UBC增殖。然而，AR抑制剂不影响癌细胞PD-L1的表达。因此，该研究为PD-L1抑制剂联合恩杂鲁胺治疗UBC提供了理论基础。
➤膀胱癌基础研究专题
会议第三天，泌尿系统肿瘤基础研究的主题是膀胱癌，近60位学者汇报交流了他们最新的研究成果，我们挑选了几项研究与大家分享。
1. Hyper-phosphorylation of PTEN is a principal mechanism of PTEN inactivation in human bladder cancer
纽约大学何博士介绍，PTEN基因敲除对于小鼠自发形成基层浸润性膀胱癌（MIBC）至关重要。然而，在临床MIBC患者中，PTEN基因发生缺失或突变的概率仅有8%左右，提示在大部分临床MIBC中PTEN蛋白活性可能受到抑制。那么，PTEN蛋白活性与临床MIBC的发生发展有着怎样的关系？调控PTEN活性的具体机制又是什么？基于以上分析，何博士团队展开了一系列研究。首先，他们发现大多数膀胱细胞株均表达PTEN，而且所有表达的PTEN都能被检测到C端的高度磷酸化；临床MIBC组织分析结果显示，83%的MIBC肿瘤组织均表达PTEN，并伴随C端高度磷酸化；而且，MIBC肿瘤组织中p-PTEN的表达水平显著高于正常尿路上皮组织。进一步功能实验发现PTEN C端高度磷酸化后导致PTEN从细胞膜转移到细胞质中，其抑制细胞增殖、转移和促进细胞凋亡的抑癌功能也随之大大降低。讲者最后总结到，PTEN 的C端高度磷酸化可能是MIBC中PTEN蛋白活性降低的重要原因，深入探究p-PTEN的调控机制对进一步阐明MIBC发生发展的分子机制及治疗策略具有重要意义。
2. In activation of FOXA1 cooperates with PTEN copy number loss in bladder cancer to promote tumor heterogeneity
同样是关于膀胱癌中PTEN的功能及调控机制的研究，不同的是该研究是探究PTEN对膀胱癌组织异质性的影响。Pennsylvania大学Lauren博士介绍，进展期膀胱癌表现出特定的形态学和肿瘤内分子特征的异质性，而膀胱癌组织异质性与患者临床结果及治疗反应密切相关，但是其发生的分子机制尚不清晰。讲者前期研究发现：泌尿上皮分化因子FOXA1的表达水平在膀胱癌细胞鳞状分化过程中显著下调，同时又发现PTEN蛋白表达降低与膀胱癌细胞鳞状分化有关。基于以上研究背景，讲者通过TCGA数据库分析发现PTEN mRNA表达水平与膀胱癌分子分型及肿瘤异质性特定元素之间并无显著相关，进一步分析发现，PTEN所在染色体区域拷贝变异数可能是决定PTEN蛋白表达的重要因素。动物实验发现，在小鼠中同时敲除FOXA1和PTEN可以促进小鼠自发鳞状膀胱癌，提示FOXA1和PTEN在膀胱癌组织异质化中的关键作用。
3. Tumor derived extracellular vesicles promote bladder tumorigenesis by inducing endoplasmic reticulum stress
胞外囊泡（EVs）是一类膜状微囊泡，在细胞中的多囊泡体中形成并通过与细胞膜融合释放到胞外环境中。EVs可由不同类型的细胞分泌，并可进入其他细胞，其通过包裹蛋白质、脂质、mRNA和miRNA等介导细胞间通讯。
Rochester大学吴博士在该研究中探讨了膀胱癌细胞分泌的EVs对正常泌尿上皮细胞的影响及具体的分子机制。讲者首先通过梯度离心的方法收集了膀胱癌细胞和正常泌尿上皮细胞培液EVs，之后通过质谱分析了两种细胞EVs蛋白质组学的差别，并对差异蛋白的功能进行了分析，结果显示，膀胱癌细胞EVs中富集了大量控制信号转导、结构活性及转运体活性的蛋白。讲者进一步研究发现膀胱癌细胞EVs可引起正常泌尿上皮细胞内质网应激反应（ER stress），并促进细胞恶化，而DHA作为ER stress 抑制因子可显著降低经膀胱癌细胞EVs处理后的正常细胞的ER stress，抑制细胞恶化。
4. Surgically-induced stress alters tumor survival and response to adjuvant immunotherapy in bladder cancer
Texas Health San Antonio 大学的Karen 博士分享了一项有趣的研究。临床治疗中有一种令人意外的现象，部分转移性膀胱癌患者经手术治疗后对后续免疫治疗不敏感，预后较差。为了明确手术治疗对膀胱癌患者后续免疫治疗及患者生存和转移的影响，讲者首先构建了MB49小鼠荷瘤模型，在预定的时间点进行手术治疗，随后进行抗PD-L1抗体免疫治疗，并跟踪监测小鼠生存情况。
结果显示，手术治疗组的肿瘤特异性生存期显著降低，且肺转移明显增多。手术治疗后小鼠脾脏中耗竭T细胞的比例显著增多，NK细胞分泌的促炎因子IFN-γ和TNF-α也显著降低。进一步实验证实，单纯手术治疗对转移性膀胱癌的预后没有显著影响，但是，在免疫治疗前进行手术治疗明显降低了后续免疫治疗的效果，这种现象可能是因为手术造成的免疫失调。讲者最后总结到，该项研究对于手术治疗方案的选择及提高免疫治疗的效果具有深远影响。
【前列腺癌部分】
➤生化复发后的诊疗策略抉择：基于PET/CT精准影像工具的再思考
局限性前列腺癌根治性治疗（RP or RT）后生化复发是常见的临床问题，EAU指南和NCCN指南都主张对这部分患者行早期挽救性放疗，且放疗时机应选择在尿控恢复后尽早开始（PSA<0.5ng/ml）。在临床工作中我们发现部分患者挽救性放疗效果较好，但还有部分患者即使接受足剂量盆腔放疗，PSA仍无法达到“根治”水平，而对于实现“二次根治”的部分患者来说其无进展生存率也不容乐观。这些信息提示我们：患者在生化复发时可能存在传统影像工具未能发现的“微转移”病灶。
基于上述临床问题，我们不禁要问：对于生化复发患者我们是否需要更加精准的影响学评估以确定患者的临床分期，进而改变患者的治疗策略呢？
➤18F-Fluciclovine PET/CT
斯坦福大学Andrei lagaru教授汇报了18F-Fluciclovine PET/CT对于前列腺癌早期生化复发转移灶检出的前瞻性研究。该研究纳入了50名生化复发患者，该研究并未对PSA水平作高值限定，PSA水平在该项研究中范围为0.23-698ng/ml。对于PSA<1ng/ml,1-2 ng/ml, 2-5ng/ml以及大于5 ng/ml患者中转移病灶检出率分别为47%，100%，90%与100%。因此，作者认为18F-Fluciclovine PET/CT能较好的应用于各PSA水平的患者。
同时，通过对比16名同时行18F-NaF PET/CT检查的患者中骨转移病灶的检出， 18F-Fluciclovine PET/CT与18F-NaF PET/CT对于骨转移病灶的检出率相当。因此，18F-Fluciclovine PET/CT也可实现“一步式”生化复发转移灶的评估。
➤68Ga-PSMA PET/CT
在美国，68Ga-PSMA 尚未获批，大多中心应用18F-Fluciclovine PET/CT用于前列腺癌生化复发转移灶的检出并获得较好结果，但其与68Ga-PSMA PET/CT的优劣尚缺乏高等级证据。
UCLA的Jeremie Calais教授汇报了一项比较68Ga-PSMA PET/CT与18F-Fluciclovine PET/CT对于前列腺癌早期生化复发转移灶检出的头对头前瞻性Ⅲ期临床研究。
该研究纳入了50名生化复发的患者，PSA水平在0.2-2ng/ml之间，所有患者均接受了68Ga-PSMA PET/CT与18F-FluciclovinePET/CT扫描，两者时间间隔不超过15天。68Ga-PSMA PET/CT对于肿瘤淋巴结转移病灶及盆腔外转移病灶的检出率明显高于18F-FluciclovinePET/CT（N:30% vs 8%,p=0.003, M:0 vs 16%）。该研究充分肯定了68Ga PSMA PET/CT在前列腺癌生化复发转移灶的的优越性，研究者呼吁应当推进68Ga在美国FDA获批。
同时，AUA肿瘤分会场上来自UCSF的Carroll教授分享了该中心使用PSMA PET/CT评估生化复发肿瘤分布情况的一项前瞻性单臂临床研究（该研究成果发表于2019年JAMA Oncology）。该研究入组635名根治性治疗（RP后或RT后或RP后接受挽救性RT）后生化复发的患者并行PSMA PET/CT检查，可疑病灶行穿刺活检或基于PSA、影像学及组织病理综合判断是否为前列腺癌。研究主要观察终点为：阳性预测价值（PPV）及病灶检出率。
研究结果显示有475名（75%）患者被PSMA PET/CT检出前列腺癌病灶，且检测时PSA基值越高，病灶检出率越高（PSA<0.5ng/ml时检出率为38%，0.5<PSA<1.0ng ml时检出率为57%，1.0<PSA<2.0ng/ml时检出率为84%，2.0<PSA<5.0ng/ml时检出率为87%， PSA>5.0ng/ml时检出率为97%），PPV=0.92。这一结果充分说明相比于传统影像工具PSMA PET/CT在检测前列腺癌病灶方面有无与伦比的优势。
该研究上述结果让人震惊，后续的分析更让人“惊叹”。一般认为生化复发患者可能的复发病灶多位于盆腔（瘤床及盆腔淋巴结引流区域），这也是盆腔挽救性放疗的靶区。该研究的病灶分布结果显示：大部分复发病灶分布在盆腔淋巴结及盆腔以外的远处区域，且随着PSA的升高远处转移病灶的占比越高。总体而言：盆腔淋巴结病灶占45%，区域外淋巴结病灶占46%，骨转移病灶占24%，其他内脏转移病灶占7%，而前列腺瘤床病灶占15%。
进一步亚组分析显示：对于未接受过盆腔放疗的患者，其盆腔淋巴结病灶比例较高，而远处转移病灶比例减少，位于前列腺瘤床病灶占比很少；对于接受过盆腔放疗的患者，其盆腔淋巴结病灶占比明显减少，而远处转移病灶占比大大增加；PSA<0.2ng/ml时前列腺瘤床病灶占比为50%，PSA≥0.2ng/ml时前列腺瘤床病灶占比都非常低。该研究结果十分震撼，因为临床工作中针对生化复发患者的挽救性盆腔放疗的大部分剂量都给了瘤床，而事实上这一区域的肿瘤分布却是最少的，这也许能够解释为什么基于传统影像评估的挽救性放疗后无进展生存率不容乐观。
在临床工作中如何科学的管理生化复发患者呢？
Carroll教授给出了自己的意见：对于高度怀疑局部复发的患者（如切缘阳性）可采用挽救性盆腔放疗；对于无局部复发高危因素的患者（如切缘阴性）应考虑等待观察，待PSA升上至>0.2ng/ml后行PSMA PET/CT检查（PSA>0.2ng/ml时病灶检出率较高）；进一步明确复发病灶分布，根据不同的临床分期制定个体化治疗策略：如病灶位于瘤床，可实施挽救性放疗，如病灶位于盆腔淋巴结，可实施挽救性放疗或挽救性淋巴结清扫+/-系统治疗（如ADT），如病灶分布于区域外（无论区域外淋巴结还是骨/内脏病灶），患者明确为M1期，应实施基于系统治疗的综合治疗策略。
➤前列腺癌主动监测策略
前列腺癌异质性非常强，肿瘤间生物学行为差异很大，可表现为惰性也可表现为高度恶性的生物学行为。主动监测（Active surveillance，AS）是低危、极低危前列腺癌公认的管理方案。AS目的是为了减少过度治疗，更加精准地选择需要治疗的患者。UCLA Rajiv医生汇报了他们中心关于主动监测的最新研究成果。通过对2009-2017年GS 3+3的前列腺癌患者进行AS，每12-18个月行多参数磁共振（mpMRI）检查和磁共振-超声融合靶向穿刺+系统穿刺活检，并对既往阳性病灶再次穿刺活检。
结果显示：168例患者在诊断性活检和确诊性活检上均发现癌灶，AS采用的追踪活检能发现更多病理升级；AS期间连续mpMRI检查和系统活检可发现新的癌灶；追踪和非追踪活检对病理升级和新生癌灶检出均具有重要作用。
另一项哈佛大学关于AS的研究对该中心AS数据库中1996-2016年1291例AS患者数据进行分析，内容包括是否免于治疗、治疗原因、再次穿刺时病理学结果。他们AS策略是：每6个月进行一次随访，复查PSA和DRE；每6-12个月强制性进行一次确诊穿刺（磁共振-超声影像融合靶向穿刺和/或标准模板穿刺）；根据具体情况考虑是否行mpMRI检查或附加穿刺。平均随访6.4年，31/187例（16.6%）患者根治术后病理提示pT3期前列腺癌，8/75例（10.7%）极低危、21/100例（21%）低危、2/12例（16.7%）中危前列腺癌。
因此，合适选择极低危、低危和部分中危患者进行AS可避免过度治疗同时预防肿瘤转移。
前列腺癌在欧美发达国家发病率高，且多为早期前列腺癌，这归功于全民PSA筛查工作的开展。前列腺癌手术和药物治疗都有相应的风险及副作用，通过对低危、极低危甚至部分中危患者进行AS可避免不必要的手术及药物相关并发症。
但是，AS依然面临许多问题，这在前几天我科张青博士参加的克利夫兰医学中心交流项目中也有详细的说明。首先，穿刺是否漏诊了病理分级更高的前列腺癌组织类型？其次，病理诊断是否准确、能否代表肿瘤真实的生物学行为？相关研究显示：穿刺活检病理诊断为低危前列腺癌者，其中有15%的低危前列腺癌含有高危基因组学特征，而一些Gleason 3+4分的前列腺癌则具有良性疾病的分子学特征；另外，现在前列腺穿刺多采用靶向穿刺或靶向穿刺+系统穿刺的方案，而磁共振对于小体积前列腺癌的检出非常困难的。
研究显示：当前列腺癌病灶小于0.5ml时（Gleason 4+3），磁共振的准确率仅24%；同时，在中国AS的开展则面临更复杂的问题。虽然南京鼓楼医院泌尿外科在南京地区开展PSA免费筛查项目，但中国绝大多数地区尚未全面开展PSA筛查工作。此外，中国人群的前列腺癌的生物学行为研究并无系统的研究、中国的前列腺磁共振总体起步较晚、现在大多数的中心并未采用磁共振-超声影像融合引导的靶向穿刺活检术、绝大多数中心也未开展基因检测等等，因此，在中国开展前列腺癌主动监测工作任重而道远。
【肾癌部分】
➤“去年对我临床诊疗影响最大的三篇文章”
除了主会场之外，每年AUA会议SUO（Society of Urological Oncology）分会场应该是最热闹的会场之一了，逾千人的会场几乎满座。会议偏向进展期肿瘤的系统治疗和多模式治疗，比较有意思的是今年增加了一个话题“Three papers in the past year that influenced my practice（去年对我临床诊疗影响最大的三篇文章）”。
● Paper 1
第一篇发表于Journal of Urology，文章回顾了2001年至2013年在Princess Margaret中心主动监测的336例复杂性肾囊肿患者，其中Bosniak IIF级185例，III级122例，Ⅳ级29例。随访发现：仅有3% Bosniak IIF级患者升级为III级，没有Bosniak III级患者升级为Ⅳ级。
随访患者中20%最终接受了手术治疗，术后病理未见T3期肿瘤，仅一例VHL综合征患者因为肿瘤原因死亡，一例患者发生转移，因此无转移生存率为99.1%，肿瘤相关生存率为99.7%，如果排除该VHL患者，肿瘤相关生存率高达100%。立即治疗或延迟干预的肿瘤治愈率均达到或接近100%，这引起我们反思是不是对复杂性肾囊肿的手术过于激进了？讲者自述读到这篇文章后减少了复杂性肾囊肿手术。
● Paper 2
第二篇文章发表于NEJM，是关于减瘤性肾切除的CARMENA研究。减瘤性肾切除在今年ASCO-GU，EAU以及AUA会议都是讨论的热点，我们已在ASCO-GU的会议报道中对该研究作了详细介绍。
虽然CARNEMA的研究设计有一定的缺陷，入组的MSKCC预后较差患者占44%，没有达到预期入组人数，不少药物治疗组患者在治疗后选择了减瘤性肾切除，但这项研究至少提醒我们：肾癌合并转移时优先选择系统治疗可能对患者更加有利，减瘤性肾切除的生存获益毋庸置疑，但时机尤为重要，部分患者可能因为优先选择减瘤切除而导致肿瘤快速进展，肿瘤负荷增加，生存期缩短。此外，CARNEMA研究是靶向治疗时代的研究，目前，晚期肾癌已经进入了免疫治疗时代，舒尼替尼在一线治疗领域的地位已逐渐被免疫联合靶向或免疫联合治疗取代。因此需要设计新的研究来探索和明确免疫治疗时代减瘤性肾切除的意义和时机。
尽管很多专家不同意以上观点并用很多文献和个人经验进行反驳，但无论如何，这是一项具有最高证据等级的前瞻性随机对照研究，它提示我们晚期肾癌治疗中外科医生的角色并不是必须的，甚至可能“过犹不及”，这一点是无可辩驳的。
● Paper 3
第三篇文章发表于Journal of Urology、关于肾癌淋巴结清扫的研究。此前针对低危肾癌的随机对照研究以及回顾性研究均提示根治性肾切除同时行淋巴结清扫后患者无明显获益，该文章是第一篇针对高危肾癌的大型研究。
该研究纳入了美国Mayo Clinic和意大利San Rafaelle两个中心的2722例肾根治患者，其中1215例在肾根治同时接受了淋巴结清扫，237例（9%）患者淋巴结阳性，其中171例病理证实淋巴结阳性，中位随访时间为9.6年。
结果提示：淋巴结清扫并不降低转移几率、肿瘤特异或非特异死亡率。综合当前的研究，没有证据显示高危肾癌患者肾根治同时行淋巴结清扫后患者能够获益。因此，在临床实践中对于影像无可疑淋巴结的患者不建议行淋巴结清扫，对临床可疑阳性淋巴结更倾向于不做清扫，对于临床阳性淋巴结倾向于行淋巴结清扫，但需与患者说明淋巴结清扫对肿瘤控制的帮助可能有限。
讲者最后列举了其他一些可能影响临床诊疗的文章，如免疫联合治疗的CheckMate 214研究，免疫联合靶向的KeyNote 426研究，减瘤和系统治疗序贯的SURTIME研究，不阻断血供肾部分切除的随机对照研究以及比较肾部分切除与根治切除生存优势的MAYO研究。
SUO会场设置的这个新专题很有意思。我们做临床研究的目的是什么？一个好的临床研究可以提升研究者自身的学术地位，发现更有效的治疗手段，甚至可能颠覆主流的学术观点，但其最终目的是推动和改变当今的临床实践，即使这个作用很小，对患者而言也具有非常重要的意义。
➤小肾肿瘤主动监测
本次AUA会议有不少关于肾肿瘤主动监测的内容。
美国国家癌症研究所的学者Ball报道了不同基因突变可以改变肾肿瘤的生长速度，并通过基因突变的类型指导主动监测的方式。目前，在小肾癌中，主动监测逐渐成为首选治疗策略，当生长超过0.5cm/年时需采取干预。仅仅根据肿瘤的生长速度作为是否进行干预的唯一指标过于宽泛，没有考虑病理和基因类型等因素的影响。目前几项关于肾肿瘤主动监测的研究也没有涉及到肿瘤的病理类型。在Ball的研究中，主动监测根据病理分型有所不同，其中VHL型透明细胞癌、MET型I型乳头状肾细胞癌和FLCN型嫌色细胞癌监测至3cm，FH型II型乳头状肾细胞癌和SDHB/SDHC/SDHD型嗜酸细胞腺瘤不进行主动监测，而主动监测在BAP1型透明细胞癌中的作用还不明确。该研究主动监测主要纳入的为存在VHL、MET、FLCN和BAP1基因改变的肾实体肿瘤患者。在他们的研究，肿瘤的平均生长速度为0.31cm/年，不同基因类型肿瘤生长速度差别较大，由快到慢依次为BAP1，VHL，MET，FLCN型肾肿瘤。
回归分析显示，肿瘤的生长速度与年龄存在线性相关，年纪越轻，肿瘤生长速度越快。该研究所得出的结论为：确定基因改变类型有助于指导监测方式，BAP1型的肿瘤不适合采取主动监测的策略；年轻患者的肿瘤生长较快，和基因型无关，需要更加频繁的监测。
既然基因改变类型对肿瘤生长影响重大，那么什么样的患者需要接受基因检测明确基因改变类型呢？
这位学者接着汇报了另外一项关于肾肿瘤胚系突变检测的研究。目前的研究认为，至少5-8%的肾肿瘤和遗传相关。该研究主要考虑了三个条件：双侧/多发肾癌、年龄<46岁和家族史，入组患者至少需符合其中一个条件。研究共纳入的207例肾癌患者，结果显示年轻患者中，19.5%存在基因突变；具有肾癌家族史的患者中，35.2%存在基因突变；双侧/多发肾癌患者中，19.5%存在基因突变。另外，符合一个条件时基因突变存在的可能性为12.8%，符合两个条件时可能性为21.7%，符合三个条件时可能性为70.0%。因此以上三种类型的患者均需要接受基因检测明确是否存在基因突变，指导后续治疗。
➤肾肿瘤消融治疗
消融治疗包括射频消融、冷冻消融、微波消融等方式，具有创伤更小、肾功能损伤更小、并发症更低等有点，是肾肿瘤治疗的重要选择之一。肾肿瘤消融治疗是鼓楼医院泌尿外科的特色技术之一，早在2006年起就开展了B超引导经皮、腹腔镜/机器人辅助等多种方式的射频/冷冻消融技术。消融治疗证实对小肾肿瘤和部分T1b肾肿瘤安全有效，今天肾肿瘤消融专场也报道了多项关于肾肿瘤消融的长期随访研究。
梅奥诊所Andrews教授汇报了肾部分切除术和射频/冷冻消融术在T1期肾肿瘤中的肿瘤学的对比结果，此研究是第一项关于部分肾和消融对比的长期随访研究。研究共纳入了 1422 例单发T1a期肾肿瘤和376 例单发T1a期肾肿瘤。T1a期患者中，肾部分切除术1055例、射频消融术180例和冷冻消融术187例，三组患者分别中位随访9.4、7.5、6.3年，结果显示：部分肾和射频/冷冻消融之间5年无局部复发生存率、无转移生存率和肿瘤特异性生存率均无明显差异。T1b期患者中肾部分切除术423例、冷冻消融术52例，两组的中位随访期分别是8.7和6.0年，两者之间5年无局部复发生存率和无转移生存率无明显差异。虽然冷冻消融组的肿瘤特异性生存相对较差，但是p值没有意义。
因此，作者认为cT1a肾肿瘤和不适合手术的cT1b肾肿瘤行射频/冷冻消融治疗是安全有效的，但是仍然需要前瞻性随机对照研究进一步证明这个结论。
华盛顿大学Barnes-Jewish医院Andrews教授汇报了冷冻消融术治疗小肾癌的10年肿瘤学随访结果。该研究共纳入了308例肾肿瘤患者，肿瘤直径平均为2.6cm，RENAL评分平均为6.7分，术中和术后并发症发生率分别为6.8%和9.4%，39个月eGFR平均下降15%。
随访结果显示：10.5%患者出现肿瘤局部复发或进展，3年肿瘤无复发生存率86.7%，多因素分析表明肿瘤大小是消融成功与否的独立预测因素。该研究证实了冷冻消融术良好的长期瘤控效果和肾功能保留效果，为小肾癌冷冻治疗提供了有力依据。
微波消融有组织温度上升快、热沉效应不明显，不依赖组织导电性等优点。威斯康星大学Shapiro教授汇报了微波消融术、肾部分切除术和肾根治术在4-7cm肾肿瘤中的对比结果。该研究共纳入41例微波消融患者、74例肾部分切除患者和211例肾根治患者。结果显示：微波消融术、肾部分切除术和肾根治术三组的5年无复发生存率分别为89.2%、97.9%和99.2%，微波消融术是局部复发的独立影响因素。
尽管如此，作者仍然认为微波消融对于拒绝手术或主动监测的患者是一个合适的选择，即使出现局部复发也可以通过重复消融进行挽救。
以上就是从会议前线带来的 AUA 2019第3天的泌尿肿瘤资讯，让我们继续期待明天的精彩内容！
(南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科团队和百济神州联合发布)
责任编辑：榭小仙
审核校对：罗晓辉 李军
