2025 ASCO-GU|杨斌教授：对于既往经阿比特龙治疗失败mCRPC患者，基于雄激素受体信号通路探索奥拉帕利联合治疗的有效性

作者：杨斌 2025-02-27 浏览 3781

2025年2月13日至15日召开的2025美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）中报告了多项最新临床进展，中国也有诸多研究人员参会并展示了最新的研究结果，我们有幸邀请到来自上海市第十人民医院的杨斌教授，来为大家探讨关于雄激素受体信号通路与奥拉帕利单药或奥拉帕利联合阿比特龙治疗mCRPC患者疗效之间的关联。

关键信息

PROfound研究已证实对于既往经NHA治疗失败且携带部分DDR通路缺陷的mCRPC患者，奥拉帕利单药治疗疗效明确。本次ASCO-GU大会公布研究显示，对于阿比特龙经治且DDR通路缺陷的mCRPC患者，奥拉帕利联合阿比特龙的联合治疗相较于奥拉帕利单药能够更好改善患者PSA、PFS和OS。

奥拉帕利与阿比特龙可能具有协同增效作用，达到1+1>2的效果。PARP促进雄激素受体（AR）的转录，PARP抑制剂可抑制这一途径，增强AR通路抑制剂的效果，AR通路抑制剂阿比特龙则通过诱导DDR功能缺陷来增强肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性。

AR通路变异是前列腺癌治疗领域的热点探索方向，AR通路变异是前列腺癌进展的关键因素，研究人员针对该通路进行了广泛探索，未来AR降解剂、AR剪接体抑制剂、PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂的应用有望改善耐药mCRPC患者的生存。

Q1：我们关注到您曾经发布过一篇探索既往经阿比特龙治疗且携带DDR缺陷的mCRPC患者使用奥拉帕利联合阿比特龙治疗疗效的研究，在本次大会中，您又公布了新的探索，能否简单介绍一下您有哪些新发现呢？

杨斌教授：前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤之一，尽管我们在前列腺癌领域已经取得了一些显著的治疗进展，但在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段仍存在挑战。

对于既往经NHA治疗失败的mCRPC患者，PROfound研究已经证实对既往经新型内分泌治疗（NHT）后进展且携带BRCA1/2变异的人群中，奥拉帕利单药对比序贯NHT可显著延长rPFS（9.8个月vs3.0个月）及mOS（20.1个月vs14.4个月）。然而，对于这部分阿比特龙经治的患者，奥拉帕利联合阿比特龙治疗方案是否同样能为患者带来获益仍然缺乏有效的数据验证。

我们去年曾在《European Association of Urology》上发表了一篇真实世界研究，探索对于经阿比特龙治疗失败且携带DDR缺陷的mCRPC患者，联合应用奥拉帕利和阿比特龙与单独使用奥拉帕利的疗效差异。研究结果提示，奥拉帕利联合阿比特龙治疗有DDR缺陷的mCRPC患者较奥拉帕利单药治疗有更好的PFS和OS，提示奥拉帕利与阿比特龙即使在既往经过阿比特龙治疗的人群中仍能实现“1+1＞2”的治疗效果¹。

在本次ASCO-GU中，我们在此研究基础发表了一项探索AR致病性变异和AR活性（AR-A）与mCRPC患者接受奥拉帕利单药或奥拉帕利联合阿比特龙治疗疗效关系的研究，进一步验证已发表的研究结果。本研究共纳入了142例接受靶向二代测序的mCRPC患者。AR-A评分通过典型的AR转录靶基因的加权线性和来计算。其中73例患者接受奥拉帕利单药治疗，69例患者接受奥拉帕利联合阿比特龙治疗，并对62例患者进行了转录组测序。分析评估患者的PFS和OS。

此次研究结果与既往研究一致，对于阿比特龙经治且DDR通路缺陷的mCRPC患者，奥拉帕利联合阿比特龙的联合治疗较奥拉帕利单药显著改善了PSA缓解、PFS和OS。此外在接受奥拉帕利单药治疗的mCRPC患者中，无AR致病性变异的患者比携带AR致病性变异的患者具有更优的PFS和OS（中位PFS：5个月 vs 3个月；中位OS：23个月 vs 17个月）；而在接受奥拉帕利联合阿比特龙治疗的mCRPC患者中，AR-A较高的患者的PFS和OS优于AR-A较低的患者（中位PFS：7个月 vs 3个月；中位OS：17个月 vs 10个月）²。

图1.AR致病性变异和AR野生型患者使用奥拉帕利单药或奥拉帕利联合阿比特龙治疗的疗效差异

图2.不同AR-A的患者使用奥拉帕利单药或奥拉帕利联合阿比特龙治疗的疗效差异

此项研究证明患者基因变异情况对不同治疗方案的敏感性有显著影响，对于接受奥拉帕利单药治疗的mCRPC患者，无AR致病性变异的患者可获得更好的生存获益。而对于接受奥拉帕利联合阿比特龙治疗的患者，AR-A活性较高的患者预后更好。未来需对存在AR致病性变异及AR-A较低的mCRPC患者进一步开展强化治疗的临床探索，探索改善其预后的治疗策略²。

Q2：结合您最新的研究，您认为AR致病性变异与AR野生型mCRPC患者使用奥拉帕利单药治疗造成疗效差异的原因是什么？

杨斌教授：目前这背后的相关机制仍不是很明确。但已有一些研究表明AR信号通路在DNA修复中起重要作用。AR致病性变异在mCRPC中较为常见。AR致病性变异可恢复HRR功能，降低肿瘤细胞对PARPi的敏感性³，使得AR致病性变异的患者使用PARPi单药预后较差。

而奥拉帕利联合阿比特龙方案发挥协同作用机制，能够提升双方的有效性。PARPi通过抑制PARP酶，阻断DNA单链断裂修复，导致DNA损伤积累，杀灭肿瘤细胞。阿比特龙药物通过抑制CYP17A1酶，减少雄激素合成，从而抑制AR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。

在协同作用下，两个药物的作用可能得到了进一步提升。一些研究提示PARP促进雄激素受体（AR）的转录，因此抑制这一途径增强了AR通路抑制剂的效果；AR通路抑制剂能促进PARP的过表达，增加对PARP抑制剂的敏感性，同时还能抑制DNA损伤修复（DDR）系统基因的表达，导致基因组不稳定，从而促进DDR中的变异，增加对PARP抑制剂的敏感性³。

基于这一理论，多项研究探索了PARP抑制剂与NHA联合治疗的策略，并取得了显著的临床疗效^4,5。在我们的研究中，也观察到了AR致病性变异患者使用奥拉帕利联合阿比特龙治疗较奥拉帕利单药改善了PFS和OS。

Q3：您对未来针对AR通路相关药物的研发以及mCRPC的治疗有什么期待？

杨斌教授：AR信号通路一直是前列腺癌研究的核心领域。AR受体与雄激素结合后，进入细胞核，调控一系列与前列腺癌细胞生长、分化和生存相关的基因表达。随着疾病的进展，在CRPC阶段，AR变异和AR通路信号增强又会成为耐药的关键因素⁶。近年来，研究人员已对AR信号通路展开广泛探索，为未来克服耐药点明方向。

首先，研发AR降解剂：AR降解剂是一类新型的药物，与NHA通过和AR结合，进而阻断雄激素和AR结合，抑制其下游的基因转录的机制不同。AR降解剂通过促进雄激素受体蛋白的降解，直接抑制AR信号通路的活性。有利于克服耐药，目前AR降解剂ARV-110已进入I/II期临床研究⁷，用于治疗NHA经治的mCRPC患者。

其次，研发AR剪接体抑制剂：mCRPC患者体内前列腺癌细胞可能通过AR的变异体来激活AR信号，产生对NHA的耐药性，而AR剪接体抑制剂能够通过抑制AR的变异形式（如AR-V7）的功能来抑制这一过程，阻断肿瘤细胞的增殖⁸。

第三，研发非经典AR信号通路的抑制剂：AR信号通路可以通过激活PI3K/AKT/mTOR通路，进一步促进前列腺癌细胞的增殖和生存，而PI3K/AKT/mTOR通路反过来也能够调控AR信号通路的活性，尤其是在mCRPC患者中更为明显，因此通过靶向PI3K/AKT/mTOR通路，可增强治疗效果，延缓耐药性的出现⁹，目前AKT抑制剂Capivasertib联合多西他赛用于治疗2L mCRPC患者的III期临床研究CAPItello-280正在进行中¹⁰，有望逆转mCRPC治疗困境。

结语

在本次ASCO-GU大会中，杨斌教授分享雄激素受体信号通路在奥拉帕利单药或奥拉帕利联合治疗的重要性。结果表明：对于阿比特龙经治且DDR通路缺陷的mCRPC患者，奥拉帕利联合阿比特龙联合治疗较奥拉帕利单药显著改善了PSA缓解、PFS和OS。此外，接受奥拉帕利单药治疗的mCRPC患者，无AR致病性变异的患者生存获益更好。而对于接受奥拉帕利联合阿比特龙治疗的患者，AR-A较高的患者预后更好。AR通路变异是前列腺癌发生发展以及mCRPC患者产生耐药的关键因素，未来还应进行更多探索，以求进一步改善mCRPC患者生存。

杨斌教授

医学博士，留美博士后

上海市第十人民医院泌尿外科主任医师，前列腺专科主任，同济大学副教授，博士研究生导师。

现任中国性学会前列腺疾病分会常务委员，中国抗癌协会前列腺癌整合防筛专业委员会委员，中国老年保健协会泌尿系统肿瘤慢病管理分会委员，上海市医学会泌尿外科分会青年委员，中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员等学术任职。

擅长前列腺癌的早期诊断与微创根治术，疑难复杂前列腺癌的精准治疗，泌尿系肿瘤的早期诊断与微创手术。

作为主持人承担国家自然科学基金等各级科研项目十余项，入选上海市浦江人才计划，以第一作者和通讯作者发表SCI论文四十余篇，包括在Eur Urol Oncol，J Natl Compr Canc Netw，J Urol, Cancer Res Commun, Research等权威期刊发表前列腺癌研究论文。

参考文献（上下滑动阅读）

1. Xie J, et al. Eur Urol Oncol . 2024 Mar 7S2588-9311(24)00050-6.

2. Yang Bin, et al. 2025 ASCO GU abstract 197.

3. Belén Congregado. et al. Biomedicines. 2022 Jun; 10(6): 1416.

4. Noel W. Clarke, et al. 2023 ASCO-GU. LBA 16.

5. Junlong Zhuang, et al. 2025 ASCO-GU. TPS292.

6. Sharifi N. 2013 Nov;154(11):4010-7.

7. Xin Gao, et al. JCO 40, 17-17(2022).

8. Chandrasekar T, et al. Transl Androl Urol. 2015 Jun;4(3):365-80.

9. Cham J,et al. Clin Genitourin Cancer. 2021 Dec;19(6):563.e1-563.

10. Simon J. Crabb et al.,JCO 41, TPS287-TPS287(2023).

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编辑：吴梦霞

审核：黄鹏程

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