解码一例“高促”背后的NR5A1基因谜题

患者男性，37岁，因担心“隐睾恶变”就诊。

查体：P1G1，阴毛稀疏，阴茎牵拉长度4cm，双侧阴囊空虚，睾丸附睾未触及。

辅助检查：

染色体核型：46，XY。

生殖系统MR：左侧腹股沟区结节，高度怀疑为隐睾，前列腺体积小，双侧精囊腺正常结构未显示，考虑发育不良。

表1：性激素

治疗：

1.手术探查：评估隐睾下降或切除手术。隐睾切除消除癌变风险，隐睾下降固定术不能降低恶变风险，但降入阴囊内可以做到早期发现，另外，若有生育需求有机会尝试显微取精。

2.睾酮替代治疗：十一酸睾酮胶囊，80mg口服，Bid，改善性欲和性功能，避免长期低睾酮导致骨质疏松和代谢问题。

隐睾的发生机制主要是解剖结构异常、内分泌失调、遗传和环境因素等。隐睾伴有性发育不良多源于内分泌异常，胚胎时期雄激素分泌不足，影响睾丸下降，出现睾丸下降过程不全，从而出现隐睾，双氢睾酮缺乏引起外生殖器发育不良（阴茎短小、尿道下裂等）、前列腺和精囊腺发育不良等。

46,XY个体呈现高促性腺激素性性腺功能减退，并伴有隐睾、阴茎短小、前列腺与精囊腺发育不良等，影像学显示苗勒管已退化，要高度考虑雄激素生成基因突变可能。

编码SF-1的人类基因称为NR5A1，位于9P33，由461个氨基酸组成。NR5A1是类固醇生成和生殖发育的关键调节因子，控制肾上腺和性腺发育的几个关键步骤，其表达持续存在于发育中的睾丸，在支持细胞中，该转录因子调节AMH基因表达，导致苗勒管结构退化，在Leydig细胞中，该基因调节睾酮生成所需的类固醇酶合成。

NR5A1基因突变通过剂量效应导致特异性表型。在胚胎期，支持细胞分泌AMH对NR5A1单倍剂量相对不敏感，残存的转录活性足以诱导苗勒管正常退化，故通常无子宫存留。睾丸间质细胞的类固醇生成及睾酮合成对该基因剂量高度敏感，不足以维持其正常功能，从而导致胎儿期及出生后严重睾酮缺乏，表现为男性化不足和性腺发育不良，伴有尿道下裂、小阴茎和隐睾等。

该患者最可能的病因是NR5A1基因突变导致的46，XY性腺发育不良，临床表现（隐睾、外生殖器发育不良、附属性腺小）和内分泌特征（高促性腺激素、低睾酮）均与此诊断高度吻合。如果46，XY，DSD表型缺乏典型性，请考虑SF1基因突变，诊疗思路如下：

（一）追根溯源

FSH和LH升高，但睾酮极低，存在隐睾和阴茎短小，影像学显示前列腺、精囊均发育不良，诊断“高促性腺激素性性腺功能减退症”，疾病根源在于睾丸本身，而非下丘脑和/垂体的病变。

（二）探宝追踪

高促性性腺功能减退病因分为先天性因素和后天性因素，先天性因素包括染色体异常（46，XX男性性逆转综合征、47，XXY克氏综合征等）或基因突变（NR5A1、LHCGR、SRD5A2、AR）等；后天性因素多见于睾丸损伤、睾丸扭转、睾丸炎睾丸萎缩等。

NR5A1编码的类固醇生成因子-1（SF-1），决定了性腺与附属性腺等的发育。SF-1是性腺发育的“主控开关”，它调控着包括LHCGR、AMH以及所有类固醇激素合成酶在内的一系列基因。

NR5A1是调控睾丸发育及类固醇生成酶（如StAR、CYP17A1）表达的核受体，是睾酮合成的基础；LHCGR介导LH信号，刺激睾丸间质细胞增加睾酮合成；SRD5A2则在靶组织中将睾酮转化为活性更强的双氢睾酮。三者对睾酮的作用分别是“基础生产”、“调控增加”与“外周活化”。

NR5A1基因突变容易导致性腺及附属性腺、生殖器发育不良，由于胎儿期及出生后睾酮水平极低，双氢睾酮缺乏，致使内外生殖器发育不良，睾丸下降不全，性激素表现为高促，LH、FSH高、睾酮低，罪魁祸首应该就是NR5A1，但需目标基因测序最终确诊。

NR5A1基因突变引起的高促性性腺功能减退要与染色体异常导致的原发性性腺减退症、苗勒管永存综合征、原发性睾丸发育不良综合征以及其他基因突变引起性发育不良相鉴别。

雄激素受体不敏感常表现为小阴茎、尿道下裂和隐睾，一般情况下睾酮水平正常或者偏高，但由于雄激素受体基因（AR）突变，睾酮无法与相应的靶器官发挥作用，导致性发育不良，与本病明显不符。

LHCGR基因失活突变使睾丸睾丸Leydig细胞对LH不敏感，出现LH高而睾酮低，导致男性化不足和隐睾等，LHCGR突变主要影响睾丸间质细胞，一般情况不影响FSH水平，但本例FSH水平明显升高，与本病不符。

SRD5A2基因突变引起性发育不良、生殖器模糊、隐睾、小阴茎等，一般睾酮水平正常，病因是由于SRD5A2基因突变导致睾酮无法转化为活性更强的双氢睾酮，表现为外生殖器男性化不足，但本例患者睾酮水平减少，可以排除本病。

克氏综合征（如47,XXY）表现为小睾丸、无精症、FSH/LH显著升高、睾酮低下，但克氏综合征患者外生殖器通常为正常男性，阴茎发育良好，而本例患者存在阴茎短小，染色体核型46，XY可以除外本病。

医学博士，主任医师，现任《中华男科学杂志》通讯编委，《中国男科学杂志》编委，《中国性科学杂志》编委，中华医学会男科学分会青年委员，天津市生殖健康学会科普分会主任委员，天津市性科学协会科普分会主任委员，中国男性健康科普专家委员会副主任委员，天津市性科学协会男科分会副主任委员，天津市性科学协会男性生殖医学分会副主任委员，中国性学会私密整形与产业分会常务委员，河北中医药学会男科专业委员会常务委员，天津市医学会男科学分会委员，中国性学会性医学分会委员，天津市中西医结合学会生殖与性医学专业委员会委员。主编男性健康科普《男人健康之路》，参与编撰中华医学会《男科疾病诊断治疗指南（2022版）》，撰写医学著作4部，发表论著40篇。

高庆和

副主任医师，硕士研究生导师，医学博士，担任中国中西医结合学会男科分会委员、中国中医药信息学会男科分会理事等。北京中医药新时代125工程（新125人才）托举人才。国家中医药管理局高水平中医药重点学科（男科）学科“中医药防治慢性前列腺炎的基础与临床研究”学科方向带头人。国家自然基金评审专家。全国研究生教育评估监测专家。主持国家自然基金等课题6项，主编著作3部，发表论文50余篇，获2024中国知网高被引学者TOP1%。获中国中西医结合学会科技进步奖一等奖等4项。

栾祖乾

天津中医药大学第一附属医院，生殖医学科，主治医师，医学硕士。

天津市性科学协会第六届理事会，理事兼副秘书长，从事男性生殖健康、性教育等工作。参编男科专业书籍《现代男科学临床聚焦II版》，作为副主编编写《男人健康之路》和《现代男科学临床聚焦II版》。