SRC激酶在膀胱癌顺铂耐药性中的作用及靶向治疗策略

近日，兰州大学第二医院的王志平教授团队的龚玉雯博士在《communications Biology》（中科院一区）上发表了一篇关于SRC激酶与膀胱癌顺铂耐药性的研究，探讨了SRC激酶在调节膀胱癌能量代谢和顺铂耐药性中的作用机制，并评估了SRC抑制剂eCF506作为潜在治疗策略。

1. 膀胱癌及癌旁组织和TCGA数据库分析均显示，SRC在膀胱癌组织中的表达显著上调。且与顺铂治疗反应相关。SRC高表达患者预后较差。

2. SRC促进膀胱癌细胞的顺铂耐药性：在膀胱癌细胞系中突变SRC后，细胞对顺铂的抵抗性增加，敲除SRC后，细胞对顺铂的敏感性增加。在耐药细胞中SRC呈过度激活，敲除SRC可使顺铂耐药细胞对顺铂重新敏感。

3. SRC激酶通过能量代谢的调节诱导耐药：SRC激活的膀胱癌细胞糖酵解与磷酸戊糖途径（PPP）的增强；PPP的变化包括核糖-5-磷酸（R-5-P）的变化，从而影响核苷酸合成，影响耐药。顺铂主要通过产生大量的ROS杀伤细胞，而PPP中NADPH是ROS的主要清除剂，因此SRC的激活可以通过降低ROS促进膀胱癌顺铂耐药。

4. SRC抑制剂eCF506具有抗肿瘤效果。eCF506可增强顺铂处理后膀胱癌细胞中的ROS产生,可显著增加膀胱癌细胞的凋亡率，增强顺铂敏感性；且体内试验证明SRC抑制剂eCF506可逆转膀胱癌顺铂耐药。