PSA持续存在和生化复发（BCR）(1) | 晚期前列腺癌共识（APCCC 2024）

PSA持续存在是根治性前列腺切除术后的一种疾病状态，通常定义为RP后4-8周，PSA水平≥0.1ng/ml。随着超灵敏PSA检测的广泛应用，PSA持续存在的定义阈值可能会更低（如0.05ng/ml），但关键点是术后PSA从未降至不可检测水平。PSA持续存在应作为考虑早期挽救性放疗的触发因素。前列腺癌根治术后PSA持续存在是一个不良预后因素，与较差的临床结局相关。 

然而，在接受挽救性放疗的生化复发（BCR）患者群体中，PSA持续存在与肿瘤学结局之间并未显示出明确的关联。在NRG/RTOG 9601 III期随机试验中，44%的患者在根治性前列腺切除术后PSA持续升高。

在中位随访13年时，PSA持续存在组与无PSA持续存在组之间未见显著差异：12年时生化失败率：56% vs. 56%（p=0.91），远处转移率：19% vs. 18%（p=0.72），前列腺癌特异性死亡率：11% vs. 9%（p=0.32），总生存率（OS）：两组均为26%（p=0.95）。在单变量和多变量分析中，PSA持续升高与任何肿瘤学终点均无显著关联，也不影响长期激素治疗的获益。

研究表明，与未接受挽救性放疗的患者相比，挽救性放疗可改善PSA持续存在患者的总生存率和前列腺癌特异性死亡率。因此，PSA持续存在患者的治疗应与具有相似特征的生化复发患者类似，应接受挽救性放疗和适当的全身治疗。

目前，纳入PSA持续存在患者的随机试验数量较为有限。在评估挽救性放疗联合激素治疗获益的试验中，对PSA持续存在患者的纳入标准存在差异：NRG/RTOG 9601试验允许纳入PSA持续存在的患者。GETUG-AFU-16和RADICALS-HD试验则未纳入此类患者。

NRG GU-002试验是少数要求入组患者为前列腺癌根治后PSA持续存在的试验之一。该试验将患者随机分为两组：挽救性放疗联合短期雄激素剥夺治疗（ADT）组，以及挽救性RT联合短期ADT加多西他赛组。试验已完成入组，但在撰写本文时结果尚未公布。该试验仅纳入PSA持续存在患者的依据是基于一项单臂试验，该试验显示此类患者可能获益更大。

PSMA- PET/CT可在根治性前列腺切除术（RP）后识别残留病灶，其阳性率与PSA水平相关。在PSA持续存在的情况下，患者可能已出现盆腔淋巴结或远处转移，这支持了PSMA-PET/CT成像在指导挽救治疗策略中的作用。

在2024年晚期前列腺癌共识大会（APCCC 2024）上，多个问题围绕着PSA持续存在和生化复发（BCR）背景下常见的危险因素展开。

问题31：对于根治性前列腺切除术后PSA持续存在，PSA值约为0.2ng/ml，扩大盆腔淋巴结清扫（PLND）显示pN0，无风险因素（风险因素：R1、pT3、国际泌尿病理协会（ISUP）分级4-5级）且术后PSMA -PET/CT阴性，且患者已恢复控尿功能的患者，您有何建议？

未达成共识。

问题32：对于根治性前列腺切除术后PSA持续存在，T-PSA值约为0.7ng/ml，扩大盆腔淋巴结清扫显示pN0，无风险因素（风险因素：R1、pT3、ISUP分级4-5级）且术后PSMA- PET阴性，且控尿功能已恢复的患者，您有何建议？

达成共识，支持对于T-PSA水平为0.7 ng/ml的患者立即治疗。

问题33：对于根治性前列腺切除术后PSA持续存在，扩大盆腔淋巴结清扫显示pN0，无风险因素（风险因素：R1、pT3、ISUP分级4-5级）且术后PSMA -PET/CT阴性的患者，如果您建议立即治疗，您会推荐什么治疗方案？

未达成共识。

98%的投票者支持放疗（可联合或不联合全身系统性治疗）。

问题34：对于根治性前列腺切除术后PSA持续存在，行扩大PLND后病理为pN0，且具有2个或更多风险因素（危险因素：R1、pT3、ISUP分级4-5级）的患者，您有何建议？

达成共识：对于PSA持续存在且存在风险因素的患者，建议立即治疗。

问题35：对于根治性前列腺切除术后PSA持续存在、行扩大PLND后病例分期为pN0，存在2个或更多危险因素（危险因素：R1、pT3、ISUP分级 4-5级）以及术后PSMA -PET/CT阴性，且您建议立即治疗的患者，您有什么建议？

未达成共识。

总共有90%的人投票支持推荐前列腺床±骨盆放疗并联合全身系统性治疗。

前列腺癌根治术后生化复发的风险差异很大。例如，在主要纳入低风险疾病患者的Protec T试验中，前列腺癌根治术后10年，25%的患者发生了生化复发，而在RADICALS-RT试验中，主要纳入中风险患者，约50%的患者复发，CALGB试验中80%以上的高风险疾病患者发生了生化复发。

不同指南和临床试验对生化复发的 PSA 水平定义有所不同。一般来说，生化复发被定义为可检测到且确认升高的PSA，一些指南没有定义PSA下限（EAU指南），一些指南将其定义为PSA≤0.1ng/ml（NCCN指南），还有一些指南定义为PSA≤0.2ng/ml（美国泌尿协会[AUA]/美国放射肿瘤学会/ASCO美国临床肿瘤学会指南）。大多数指南建议进行PSA验证性检测。此外，一些专家主张采用预后风险适应性的方法（即，对预后风险较高的患者采用较低的PSA阈值）。

生化复发是一种常被误解的疾病状态，因为人们通常认为复发性疾病总是与更高的前列腺癌特异性死亡的风险有关。然而事实并非如此：尽管前列腺癌根治术后的生化复发与预后较差有关，但许多患者的长期预后良好。虽然生化复发是预后指标，但反复研究证明生化复发不是总生存期（OS）的合适替代终点。这是由于许多前列腺癌根治术后出现生化复发的患者可以通过挽救性放疗±雄激素剥夺治疗（ADT）得到有效治疗；此外，其他原因导致的死亡竞争风险仍然是主要的死亡原因，大多数前列腺癌根治术后发生生化复发的患者在未来10年内不会进展为远处转移。

鉴于挽救性放疗是前列腺癌根治术后生化复发患者的主要挽救治疗方式，分类通常基于挽救性放疗时的PSA水平。早期挽救性放疗通常定义为PSA≤0.5ng/ml时的放疗，晚期挽救性放疗则定义为PSA>0.5ng/ml时的放疗。

与通常被分为四至六个预后组的局限性前列腺癌不同，生化复发历来被分为一大类。然而，生化复发实际上是一种异质性且不断发展的疾病状态，NCCN和EAU指南最近认识到一些重要的预后因素。与不良预后相关的因素包括前列腺癌根治术后的绝对PSA、PSA倍增时间（PSA-DT）、病理分级和分期以及生化复发时间。

EAU指南根据专家意见和回顾性数据定义了低风险和高风险生化复发类别，这些数据尚未明确验证是否适合指导挽救性放疗、ADT、雄激素受体通路抑制剂（ARPI）或其他治疗，但对预后有预测作用。此外，最近的一项AUA指南定义了一个具有高风险特征的生化复发类别，用于指导治疗决策；这些特征包括PSA≥0.7ng/ml，Gleason分级4-5组，PSA-DT≤6个月，手术后PSA持续存在，以及精囊受累。

鉴于挽救性放疗是前列腺癌根治术后生化复发患者的主要挽救治疗方式，分类通常基于挽救性放疗时的PSA水平。早期挽救性放疗通常定义为PSA≤0.5ng/ml时进行放疗，晚期挽救性放疗定义为PSA＞0.5ng/ml时进行的放疗。还有人增加了极早期挽救性放疗组，定义为任何可检测到的PSA<0.2ng/ml的患者。

挽救性放疗的长期成功率与放疗时的PSA水平密切相关，NRG/RTOG 9601等随机试验表明，当在较低的PSA水平下采用挽救性放疗±内分泌治疗时，可明显降低远处转移或前列腺癌死亡的发生。因此，NCCN和其他指南建议在生化复发时进行挽救性放疗（PSA 0.1-0.2ng/ml），这与RADICALS-RT等试验中挽救性放疗的触发因素一致。

PSMA-PET/CT正在进一步改变以往所谓的生化复发的诊疗格局。例如，在前列腺癌根治术后生化复发且PSA<0.5ng/ml的患者中，研究估计约40%的患者在PET/CT上会出现PSMA阳性疾病，这可能会影响治疗决策。此外，当分析EMBARK试验中对高危生化复发独特定义且传统影像学（CT和骨扫描）未发现疾病证据的患者时，研究估计至少85%的患者PSMAPET/CT结果呈阳性。如何将PSMA-PET/CT检查结果最佳的融入临床治疗仍在积极研究中，因为定义当前标准治疗的大型3期试验并未要求在生化复发情况下进行 PSMA PET/CT 检查。

问题36：对于大多数前列腺癌根治术后PSA缓慢上升（总PSA值0.2 ng/ml）且PSA倍增时间（PSA-DT）>1年、病理ISUP分级<4级的患者，您是否建议进行PSMA -PET/CT成像？

未达成共识。

多项III期试验对挽救性放疗联合内分泌治疗的效果进行了研究。第一项研究为NRG/RTOG 9601试验，该试验将患者随机分配至挽救性放疗±2年每日比卡鲁胺150毫克治疗组。在总体研究人群中，总生存期（OS）有显著改善，但治疗效果与挽救性放疗前的PSA水平存在显著相互作用。

预设的PSA<1.5ng/ml组的患者在OS方面未获得显著获益；对于PSA<0.7ng/ml的患者，这一观察结果最为明显。GETUG-AFU16试验将患者随机分组，接受挽救性放疗±6个月雄激素剥夺治疗（ADT）组，达到了无进展生存期（PFS）改善的主要终点。与以晚期挽救性放疗为主的RTOG 9601不同，GETUG-AFU-16试验主要涉及早期挽救性放疗。

在早期挽救性放疗人群中，OS未见改善。NRG/RTOG 0534试验将患者随机分组，分别接受前列腺床挽救性放疗组、前列腺床挽救性放疗+短期ADT组或前列腺床+盆腔淋巴结挽救性放疗+短期ADT组。RTOG 0534试验的第1组和第2组与GETUG-AFU-16试验相似，以早期挽救性放疗为主，同样发现生化复发/无进展生存有所获益，但对总生存期无改善。最近的RADICALS-HD试验在挽救性放疗背景下设置了多个随机分组：0个月与6个月ADT；6个月与24个月ADT；以及0个月、6个月与24个月ADT。

RADICALS-HD试验的独特之处在于其还纳入了接受辅助放疗的患者，但与GETUG-AFU-16和RTOG 0534相似，大多数患者接受的是早期挽救性放疗。RADICALS-HD试验显示，与单纯挽救性放疗相比，6个月的ADT并不能改善无转移生存期或总生存期结局。在0个月、6个月与24个月ADT的三组随机试验中，无转移生存期或总生存期也无差异，尽管该研究的样本量不足。在无转移生存期方面，挽救性放疗联合24个月的ADT优于联合6个月的 ADT。该随机分组中的患者挽救性放疗前的PSA水平较高，且具有更多不良预后特征。

2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的DADSPORT荟萃分析评估了来自NRG/RTOG 9601、GETUG-AFU 16、NRG/RTOG 0534和RADICALS-HD的数据，结果显示在OS方面并无明显改善的明确证据。总体而言，在考虑到各试验患者群体、内分泌治疗的类型和持续时间存在差异的情况下，似乎对于挽救性放疗前PSA水平较高和/或具有多种不良预后特征（包括Decipher或ArteraAI评分不良）的患者更有益处。

专家组就两个关于符合欧洲泌尿外科学会（EAU）低风险标准患者生化复发的问题进行了投票（低风险标准定义见补充材料）。

问题37：对于大多数根治性前列腺切除术后PSA缓慢上升（总PSA值0.2 ng/ml）、PSA倍增时间（PSA-DT）>1年且病理ISUP分级<4级的患者，如果您建议进行PSMA PET显像且PSMA -PET/CT结果为阴性，您会推荐什么？

未达成共识。

问题38：对于大多数根治性前列腺切除术后PSA确认上升、PSA-DT>1年、病理ISUP分级<4级且PSMA-PET/CT显像阴性或无PSMA -PET/CT显像结果的患者，您关于挽救治疗的管理建议是什么？

未达成共识。

98%的投票支持放疗，可联合或不联合全身系统性治疗。