转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的管理(3) | 晚期前列腺癌共识（APCCC 2024）

截至目前，我们尚无证据表明是否应为携带致病性BRCA突变的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者推荐不同的治疗方案。由于近期研究表明，雄激素受体通路抑制剂（ARPI）+聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂联合用于一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）有效，因此这些联合疗法在mHSPC早期阶段使用时也可能有效。目前有几项正在进行的随机3期研究正在评估这一策略。

AMPLITUDE试验（NCT04497844）正在比较雄激素剥夺治疗（ADT）+阿比特龙+尼拉帕利与ADT+阿比特龙的效果，而TALAPRO-3试验（NCT04821622）则正在比较ADT+恩扎卢胺+他拉唑帕利与ADT+恩扎卢胺的效果。这两项试验的主要终点均为影像学无进展生存期（rPFS）。

AMPLITUDE试验预计于2024年11月完成主要研究，而TALAPRO-3试验预计于2025年9月完成。另一项正在进行的试验EvoPAR-PR01（NCT06120491）正在评估PARP抑制剂沙鲁帕利布，预计主要研究将于2028年11月完成。

此外，STAMPEDE 2.0试验有一个组别正在评估在生物标志物阳性患者中加入尼拉帕利的效果。根据世界卫生组织（WHO）的药物警戒分析，使用PARP抑制剂总体上存在更高的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病风险，正在进行的mHSPC试验将密切监测这些事件。

还有报道称，DNA修复缺陷可预测转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者对铂类药物的敏感性。因此，携带致病性BRCA突变的mHSPC患者可能从铂类化疗中获益。

在2024年亚太前列腺癌咨询委员会（APCCC）会议上，与会者就携带致病性BRCA突变的mHSPC患者应接受何种治疗进行了投票。

Q94：对于同步性（synchronous）转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）且携带致病性BRCA突变的患者，这一信息是否会改变您对患者的治疗建议？

未达成共识。

神经内分泌型前列腺癌（NEPC）或小细胞形态与不良预后相关。重要的是，前列腺癌中常可见嗜铬粒蛋白A、突触素或CD56的局灶性阳性染色；神经内分泌成分的存在并不总是等同于NEPC，这些患者的病理学和预后可能差异很大。

前列腺的原发性神经内分泌肿瘤可分为分化良好的神经内分泌肿瘤（罕见）和高级别神经内分泌癌（大细胞癌和小细胞癌）。有助于诊断的神经内分泌标志物包括突触素、嗜铬粒蛋白、CD56、TTF1、NSE和INSM1；然而，如果肿瘤显示出特征性的形态学特征，则不需要免疫组织化学（IHC）上的神经内分泌标志物表达。

在世界卫生组织（WHO）的前列腺癌分类中，雄激素剥夺治疗（ADT）后，部分或完全高级别神经内分泌分化的治疗相关NEPC（t-NEPC）定义明确，并被描述为一组组织学特征谱，包括纯神经内分泌癌、纯小细胞癌，以及罕见的大细胞神经内分泌癌和含有低分化前列腺腺癌成分和高级别神经内分泌癌成分的肿瘤（通常PSA、PAP、P501S和NKX3.1标志物阴性或仅局灶性表达），并且通常具有高Ki-67指数（>80%）和神经内分泌标志物，包括突触素、嗜铬粒蛋白、CD56以及新型标志物如胰岛素瘤相关蛋白1。

对于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者（包括超过50%具有临床病理侵袭性特征的患者），卡巴他赛+卡铂联合治疗在1/2期试验中改善了无进展生存期（PFS）。根据NCCN指南，对于身体状况良好的侵袭性变异型mCRPC患者，可考虑使用卡铂+卡巴他赛联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持治疗。迄今为止，尚无证据表明铂类联合疗法适用于新诊断的具有侵袭性疾病特征的前列腺特异性抗原（HSPC）患者。

Q95：对于大多数转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，如果存在相关神经内分泌成分（非纯小细胞癌）的组织学证据，这是否会改变您的临床管理？

如前所述，对于低肿瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，与仅接受雄激素剥夺治疗（ADT）相比，在STAMPEDE试验的预先规定和充分效力的亚组分析中，对原发肿瘤加用放射治疗（RT）可改善总生存期（OS），但在HORRAD或PEACE-1试验中则未观察到这一益处。

在PEACE-1试验中，对原发肿瘤加用RT与标准治疗（SOC）±阿比特龙相比，在低肿瘤负荷人群中改善了影像学无进展生存期（rPFS），但并未改善OS。对原发肿瘤的RT似乎可以延长低体积组和总人群中发生严重泌尿生殖事件的时间。关于严重泌尿生殖事件的详细信息仅报告了低肿瘤负荷人群的数据，包括接受导尿管或双J管置入、肾造瘘术、前列腺RT、经尿道前列腺切除术（TURP）和根治性前列腺切除术（RP），其中前列腺RT和TURP的主要差异明显。

作者得出结论，基于这些结果，对于部分高肿瘤负荷患者也可考虑对原发肿瘤进行RT，但关于这一亚组的数据尚未报告或发表。不同的试验（HORRAD、STAMPEDE、PEACE-1）使用了不同的RT方案，导致生物等效剂量不同。在最近的PEACE-1试验中，对前列腺给予74 Gy的常规放射剂量并未带来OS益处，即使对于低肿瘤负荷的mHSPC患者也是如此。

亚太前列腺癌协作共识小组（APCCC）就接受原发肿瘤RT的mHSPC患者的推荐放射剂量进行了投票。

Q96：对于同步性高负荷转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）且无相关局部症状的患者，您是否建议在系统治疗外还对原发肿瘤进行局部放射治疗？

未达成共识。

总计91%的投票反对向大多数高负荷mHSPC患者的原发肿瘤推荐RT。

Q97：对于接受ADT联合ARPI（雄激素受体信号传导抑制剂）治疗且没有相关局部症状的同步性低负荷转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，您是否建议在系统治疗外还对原发肿瘤进行局部放射治疗？

大多数患者支持在系统治疗外对原发肿瘤进行局部放射治疗的共识。

Q98：对于计划接受局部放射治疗的大多数同步性转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，您推荐的放射治疗计划是什么？

补充图3以图形方式展示了关于mHSPC（转移性激素敏感性前列腺癌）问题的投票结果。

我们需要在使用各种前列腺癌（PC）疾病状态和药物治疗类别的术语上保持一致。小组在这些问题上并未达成共识。然而，大多数人投票赞成使用ARPI（雄激素受体信号传导抑制剂）这一术语；我们注意到，在演讲和出版物中一致使用该术语可能有助于避免混淆，尤其是当非专家使用几个不同的术语来指代同一组药物（即阿比特龙、阿帕他胺、达罗他胺和恩扎卢胺）时。同样，“激素敏感性前列腺癌”（HSPC）这一表述也被大多数小组成员所选择。

近年来，新型疗法和三联系统组合疗法（ADT+ARPI+多西他赛）的引入彻底改变了mHSPC的治疗。研究表明，与由ADT和多西他赛组成的双联系统疗法相比，三联疗法可改善总生存期（OS）。然而，迄今为止，我们尚不清楚哪些患者将从三联疗法中获益最大，哪些患者可以省略多西他赛，或者三联疗法是否优于由ADT和ARPI组成的双联系统疗法。

小组成员达成共识，不建议为异时性（metachronous）低肿瘤负荷mHSPC患者推荐系统三联疗法，这与最近的一项荟萃分析结果一致，该分析显示，在这种情况下，仅将多西他赛添加到ADT中并无益处。对于高肿瘤负荷mHSPC患者，54%的小组成员建议为大多数患者推荐系统三联疗法，40%建议为部分患者推荐。

对于大多数小组成员而言，在推荐三联疗法时，最重要的因素似乎是疾病负荷（volume），而不是疾病发生时间或患者年龄。对于不太常见的异时性高肿瘤负荷疾病情况，34%的小组成员投票赞成为大多数患者推荐系统三联疗法，50%建议仅为部分患者推荐。

小组成员达成共识，建议为低肿瘤负荷同步性mHSPC患者在系统治疗基础上加用原发肿瘤放射治疗（RT），这与用于分期的影像学类型无关。然而，在系统治疗的推荐持续时间或应连续还是间歇给药方面，并未达成共识。

尽管缺乏强有力的支持证据，但在管理低肿瘤负荷同步性mHSPC时，多学科团队（MDT）的加入得到了相当多的支持。尽管如此，投票方式因所使用的成像类型而有所不同：17%的小组成员投票赞成对通过传统成像确定为低肿瘤负荷同步性mHSPC的大多数患者使用MDT，而45%投票赞成对通过下一代成像分期的患者使用MDT。

正在进行的大型随机试验将针对这些问题产生相关数据；有趣的是，尽管部分患者不会被随机分配接受MDT，但似乎并没有在患者入组方面遇到问题。

对于异时性寡转移前列腺癌患者，有更多数据表明MDT可能比同步性转移患者更改善临床结果。然而，目前在异时性寡转移背景下，尚无大型随机试验证明MDT可提高总生存期（OS）。在2024年亚太前列腺癌协作共识小组（APCCC）会议上，大多数小组成员投票赞成建议为这些患者在MDT基础上加用系统治疗。

对于低肿瘤负荷异时性mHSPC患者，用于分期的成像类型存在差异：对于通过传统成像分期的患者，只有10%的小组成员投票赞成仅使用MDT，但对于通过下一代成像分期的患者，13%的小组成员投票赞成仅使用MDT，另有4%投票赞成仅进行监测而不立即治疗。

此外，更多的小组成员支持对于多模态成像（如PSMA-PET/CT）检出的低转移负荷mHSPC患者，相较于传统影像学（如骨扫描/CT）诊断的同类患者，临床决策中更倾向采用间歇性雄激素剥夺治疗（ADT，而非持续性治疗）。

一个相关的问题是，MDT（多学科团队）加入系统性治疗的目标是什么。2019年APCCC会议针对寡转移前列腺癌的MDT联合系统治疗目标达成以下共识：总体上，81%专家认为目标是延迟ADT（雄激素剥夺治疗）的开始，延长无进展生存期（PFS），延长总生存期（OS），或者这些目标的组合。小组还就推荐MDT加上系统性治疗时的治疗目标进行了投票；总体上，85%的专家支持以延长PFS/OS为核心目标。对于寡转移性前列腺癌，目前尚缺乏高质量证据明确MDT联合系统性治疗的具体获益程度，以及优选治疗方案及治疗持续时间。正在进行的试验将有助于回答至少其中一些问题。

专家组对治疗反应良好患者的药物减量持两极观点。同时，专家组未就"是否/何时需探讨终止全身治疗"达成共识。然而，在治疗降级的问题上，专家们一致认为应同步停用ADT和ARPI的使用，而非单药续用。几项已计划或正在进行中的试验将有助于解答这一重要问题（见表2）。

大多数专家认为，在mHSPC（转移性激素敏感性前列腺癌）治疗中， BRCA致病突变不会改变治疗策略，而NEPC（去势抵抗性神经内分泌前列腺癌）确诊后需调整系统治疗策略。

mHSPC治疗领域仍存在诸多未解难题，未来需通过高水平临床研究与多学科共识会议持续推进治疗策略的优化。