转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的管理(1) | 晚期前列腺癌共识（APCCC 2024）

对于雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗后进展且携带特定同源重组修复（HRR）基因改变的mCRPC患者，单药PARP是标准疗治疗方案。在欧洲，奥拉帕利（Olaparib）单药获批用于治疗携带BRCA1/2种系和/或体细胞突变的mCRPC患者。

在美国，基于PROFOUND试验的结果，奥拉帕利单药适应症涵盖了14种HRR基因改变。此外，基于TRITON-2和TRITON-3试验的结果，美国批准PARP抑制剂鲁卡帕利（Rucaparib）用于BRCA1/2种系或体细胞突变的mCRPC患者。

自APCCC 2022以来，PROpel、MAGNITUDE和TALAPRO-2等随机试验结果相继公布。PROpel试验达到了其主要终点：与阿比特龙（abiraterone）单药相比，奥拉帕利联合阿比特龙在一线治疗中显著改善了未经生物标志物选择的mCRPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）。

通过实体肿瘤（FoundationOne CDX）和/或基于循环肿瘤DNA（ctDNA）（FoundationOne Liquid CDx）的检测方法确定了HRR基因的突变情况（见补充表1）。对于癌症中至少存在一种选定HRR基因突变（尤其是BRCA突变）的患者，奥拉帕利联合阿比特龙的治疗方案改善了次要终点总生存期（OS）。

但整体人群中并未观察到OS获益（尽管在第三次数据截止时，联合治疗组呈现OS改善趋势）。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准了奥拉帕利联合阿比特龙用于BRCA突变的患者。而欧洲药品管理局（EMA）则批准了其用于所有mCRPC患者。

在MAGNITUDE试验中，与单独使用阿比特龙相比，尼拉帕利联合阿比特龙改善了携带≥9个HRR基因之一缺陷的mCRPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）（见补充表1）。HRR状态在随机分组前通过多种实体肿瘤和ctDNA检测方法确定，包括经过认证的本地实验室生物标志物检测。

针对没有HRR基因突变证据的肿瘤，预先设定的无效性分析显示该联合治疗方案无益，故后续仅入组HRR缺陷患者。在第二次预设的中期分析中，尼拉帕利联合阿比特龙在BRCA1/2突变患者中并未显示出比单独使用阿比特龙更优的总生存期（OS）获益。

值得注意的是，MAGNITUDE试验中存在显著的交叉治疗现象（34%的患者交叉至PARP抑制剂组，9%交叉至铂类化疗组），这可能影响OS结果。基于这些数据， FDA和EMA仅批准了尼拉帕利联合阿比特龙用于BRCA突变的mCRPC患者。

最后，TALAPRO-2试验表明，他拉唑帕利（talazoparib）联合恩扎卢胺（enzalutamide）显著延长了整体队列的rPFS，且在≥12种HRR基因中一种突变的患者中获益最大（见补充表1）。

在该试验中，HRR状态在随机分组前通过FoundationOne CDx和/或FoundationOne Liquid CDx检测方法确定。目前， OS数据尚未成熟。FDA批准了这一联合治疗方案用于具有HRR基因突变证据的mCRPC患者，而EMA则批准该方案用于所有mCRPC患者。

在另外两项针对一线mCRPC的试验中，与ARPI转换相比，CONTACT-02（阿替利珠单抗+卡博替尼对比雄激素受体信号传导抑制剂[ARPI]转换）和PSMAfore（¹⁷⁷Lu-PSMA对比ARPI转换）均改善rPFS这一主要终点，但并未改善OS。然而，截至本文撰写，数据尚未正式发表。

PRESIDE试验显示，在疾病进展后继续使用恩扎卢胺联合多西他赛较单药多西他赛在无进展生存期（PFS）和基于前列腺特异性抗原（PSA）的终点方面，有统计学显著但临床意义有限的改善，大约延长2个月，但未改善总生存期（OS）或患者报告的结局。

值得注意的是，在本试验中，仅25%患者在使用多西他赛后实现了PSA下降≥50%（而在TAX327试验中这一比例为45%）。尽管存在跨试验比较的种种限制，但这些数据引发了人们对以下问题的担忧：在先前使用ARPI后，多西他赛在二线治疗中的疗效可能会降低。

考虑到目前转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者有多种治疗选择，APCCC小组针对晚期前列腺癌（PC）患者中的PARP抑制剂的应用及治疗方案排序问题进行讨论。

问题104：在推荐PARP抑制剂联合ARPI作为一线治疗mCRPC前，是否建议行DDR基因体细胞突变检测？  

共识：强烈支持在推荐PARP抑制剂（PARPi）之前进行DNA损伤修复（DDR）基因的体细胞突变检测。  

值得注意的是，基于药代动力学药物相互作用研究，他拉唑帕利（talazoparib）联合恩扎卢胺（enzalutamide）的剂量要求低于单药治疗的推荐剂量。专家小组就是否适合使用任何ARPI与PARPi的联合治疗方案进行了投票。

问题105：如果您使用ARPI加PARP抑制剂的组合，一线mCRPC治疗中，是否允许任意ARPI与PARP抑制剂联用？  

结论：未达成共识。

CONTACT-02是一项III期临床试验，旨在比较卡博替尼（cabozantinib）联合阿特珠单抗（atezolizumab）与雄激素受体途径抑制剂（ARPI）转换在mCRPC患者中的疗效；该试验显示显著改善rPFS，联合治疗组的rPFS为6.3个月，而ARPI转换组为4.2个月，具有统计学显著性但临床改善有限。在投票时或撰写本文时，该联合治疗方案尚未获得任何监管机构的批准。专家小组针对在ARPI治疗期间或之后进展的患者，结合其他可用治疗方案，对该联合治疗进行了投票。

问题106：对于大多数在ADT联合ARPI治疗（无论是从mHSPC还是CRPC阶段开始）期间进展且适合化疗或177Lu-PSMA的mCRPC患者，是否推荐使用卡博替尼联合阿特珠单抗？

共识：强烈反对推荐使用卡博替尼联合阿特珠单抗的方案。

APCCC 2024专家小组针对接受过ADT±多西他赛治疗的mHSPC进展至mCRPC阶段的一线治疗方案。该问题被分为两种情况提问：（1）未行肿瘤基因组分析组；（2）DDR通路野生型组。APCCC 2024未专门讨论从mHSPC快速进展为mCRPC的患者（基于mHSPC阶段接受的治疗），但专家小组在APCCC 2022上已就该问题进行了投票。

问题107：对于大多数未进行体细胞突变检测的mCRPC患者，在mHSPC阶段接受过ADT（±多西他赛）治疗后，您在一线治疗中的推荐方案是什么？

共识：对于接受雄激素剥夺疗法（ADT）±多西他赛后且未进行体细胞基因检测的一线mCRPC患者，推荐使用ARPI。

Q110：对于大多数已接受检测且未发现DNA损伤修复（DDR）改变的mCRPC患者，当他们因mHSPC接受ADT±多西他赛治疗时，您在一线治疗中有什么建议？

共识认为，对于接受ADT±多西他赛后且没有DNA损伤修复（DDR）基因改变的一线mCRPC患者，推荐使用ARPI。尽管临床试验的结果已经改变了临床实践，但真实世界的数据表明，mHSPC患者对联合治疗的接受程度因教育和可及性的延迟而受到限制。然而，未来大多数mHSPC患者可能会接受系统性双联或三联治疗（联合或不联合原发肿瘤放疗）以及ADT。

亚太前列腺癌协作组（APCCC）2024年小组就他们为接受过ADT加ARPI治疗的mHSPC患者首选的一线mCRPC治疗方案根据以下情况进行分层投票：（1）未进行肿瘤基因组分析组；（2）DDR基因野生型组。

问题108：对于大多数未进行体细胞突变检测的mCRPC患者，在mHSPC阶段接受过ADT+ARPI治疗后，您在一线治疗中的推荐方案是什么？

共识：对于接受ADT+ARPI治疗且未进行体细胞基因检测的mCRPC患者一线治疗，推荐使用多西他赛。

问题108：对于大多数已接受检测且未发现DDR改变的mCRPC患者（曾因mHSPC接受ADT+ARPI治疗），您在一线治疗中有什么建议？

共识认为，对于接受ADT+ ARPI且没有DDR基因改变的mCRPC患者一线治疗，推荐使用多西他赛。

基于PEACE-1和ARASENS试验结果，三联疗法已成为mHSPC的标准全身治疗方案。APCCC2024年小组就他们为接受过ADT+ARPI+多西他赛治疗的mHSPC患者进展为mCRPC首选一线治疗方案进行了投票（基于以下问题）：（1）未进行肿瘤基因组分析的患者；（2）DDR基因无改变的患者。

Q109：对于大多数无法接受体细胞基因检测的mCRPC患者，当他们因mHSPC接受ADT+ARPI+多西他赛治疗时，您在一线治疗中有什么建议？

未达成共识。

Q112：对于大多数已接受检测且未发现DDR改变的mCRPC患者（曾因mHSPC接受ADT+ ARPI+多西他赛治疗），您在一线治疗中有什么建议？

共识认为，对于ADT+ ARPI+多西他赛治疗且没有DDR基因改变的mCRPC患者一线治疗，推荐使用177Lu-PSMA治疗。

现有临床试验在基线预后特征（如Gleason评分、转移负荷）、同源重组修复（HRR）基因检测组合（如BRCA1/2、ATM、CHEK2等）及测序技术平台（全外显子组测序 vs 靶向panel）方面存在显著异质性（补充表1）。此外，测序报告常缺乏等位基因频率、体系/胚系变异区分等关键信息，加之全球各地区对PARP抑制剂（PARPi）的监管审批差异（如奥拉帕利在ATM突变适应症的撤回），以及联合雄激素受体通路抑制剂（ARPI）的用药时序不确定性（同步 vs 序贯），共同导致PARPi的临床应用决策复杂化。

这种复杂性在BRCA1/2以外的HRR基因变异（如ATM、CDK12）中尤为突出——由于单个试验中携带此类变异的患者样本量有限（n<50），且部分HRR异常（如RAD51D）仅在特定研究（如PROfound试验）中被报道，跨试验数据的外推存在显著局限性。

关键基因变异与PARPi疗效的循证依据

美国FDA基于PROfound、TRITON3等试验的合并分析（n=1,142）显示：在BRCA1/2、PALB2及CDK12双等位失活患者中，ARPI+PARPi联合方案展现出最优抗肿瘤活性（客观缓解率[ORR]达68-82%）。

值得注意的是，ATM突变患者对PARPi单药治疗的敏感性显著降低（ORR=7%，95%CI 2-16%），TOPARP-B研究提示其机制可能与ATM蛋白表达保留相关（免疫组化[IHC]检测显示仅11%患者存在ATM蛋白缺失），而双等位基因缺失在该群体中发生率不足20%。

TRITON3试验的探索性亚组分析进一步证实，ATM突变患者接受卢卡帕利治疗与对照组（多西他赛/ARPI）的中位无进展生存期无统计学差异（4.2 vs 3.8个月，HR=1.09，p=0.76），且两组均未观察到影像学客观缓解。此外，CHEK2变异被证实与PARPi单药或联合ARPI方案的临床获益缺失显著相关（风险比[HR]>1.2）。

APCCC 2024共识：非BRCA HRR变异的临床决策框架

基于上述证据，APCCC 2024专家组针对不同HRR变异类型制定了差异化的PARPi使用策略（详见图1）：

1. BRCA2：强推荐PARPi单药或联合ARPI（1A级证据）

2. BRCA1/PALB2/CDK12：推荐PARPi联合ARPI（1B级证据）

3. ATM：41%专家支持晚期阶段尝试PARPi（2C级证据），31%反对常规使用

4. CHEK2/RAD51C等：不推荐PARPi治疗（2B级证据）