转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的管理(2) | 晚期前列腺癌共识（APCCC 2024）

围绕晚期前列腺癌管理中的关键争议和治疗选择，晚期前列腺癌共识会议（APCCC 2024）进行专家讨论与投票，为临床医生在某些证据不足或存在争议的情况下提供指导。

Q114：对于大多数携带致病性ATR基因突变的mCRPC患者，是否推荐使用PARP抑制剂治疗（单药或联合ARPI）？

结论：未达成共识。

Q115：对于大多数携带致病性BRCA1基因突变的mCRPC患者，是否推荐使用PARP抑制剂治疗（单药或联合ARPI）？

共识支持对BRCA1基因突变的患者采用与与BRCA2基因突变相同的PARP抑制剂使用适应症。

Q116：对于大多数携带致病性FANCA基因突变的mCRPC患者，是否推荐使用PARP抑制剂治疗（单药或联合ARPI）？

是，与携带BRCA2基因突变的患者适应症相同： 40% (34票)

是，但建议在疾病更晚期阶段使用（相较于BRCA2基因突变的患者）：28% (24票)

否: 32% (27票)

弃权/无资格回答 (21票)

结论：未达成共识。

Q117：对于大多数携带致病性MLH1基因突变的mCRPC患者，是否推荐使用PARP抑制剂治疗（单药或联合ARPI）？

结论：未达成共识。

Q118：对于大多数携带致病性MRE11A基因突变的mCRPC患者，是否推荐使用PARP抑制剂治疗（单药或联合ARPI）？

结论：未达成共识。

Q119:对于大多数携带致病性NBN基因突变的mCRPC（患者，是否推荐使用PARP抑制剂治疗（单药或联合ARPI）？

结论：未达成共识。

Q120：对于大多数携带致病性RAD51C基因突变的mCRPC患者，是否推荐使用PARP抑制剂治疗（单药或联合ARPI）？

结论：未达成共识。

Q121：对于大多数携带致病性PALB2基因突变的mCRPC患者，是否推荐使用PARP抑制剂治疗（单药或联合ARPI）？

78%的专家支持推荐使用PARP抑制剂其中51%认为适应症与BRCA2相同，27%建议晚期使用）

Q122：对于大多数携带失活性CDK12基因突变的mCRPC患者，是否推荐使用PARP抑制剂治疗（单药或联合ARPI）？

结论：未达成共识。

Q123：对于大多数携带致病性CHEK2基因突变的mCRPC患者，是否推荐使用PARP抑制剂治疗（单药或联合ARPI）？

结论：未达成共识。

有限证据表明，基于新抗原负荷增加，在携带CDK12基因突变的患者中，能找到一些有活性的检查点抑制剂。

Q124：对于在ARPI治疗期间或治疗后进展且携带失活性CDK12基因突变的mCRPC患者，是否推荐优先使用检查点抑制剂而非标准的mCRPC治疗方案？

结论：有限证据提示检查点抑制剂可能有效，但推荐优先使用的共识未达成。

关键研究背景

三项随机III期临床试验（PROpel、MAGNITUDE和TALAPRO-2）评估了PARP抑制剂在既往除ADT外极少接受其他治疗的mCRPC患者中的疗效。在PROpel和TALAPRO-2试验中，对照组患者不允许交叉至PARP抑制剂组，而在MAGNITUDE试验中，对照组的相当一部分患者在疾病进展后接受了PARP抑制剂或铂类药物治疗。

在2024年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU 2024）上，研究人员报告了BRCAway试验的结果，一项随机II期研究，评估阿比特龙（abiraterone）、奥拉帕利（olaparib）或阿比特龙联合奥拉帕利在具有同源重组修复（HRR）基因改变的mCRPC患者中的疗效。该试验每组招募了约20名患者。

在具有BRCA1/2或ATM基因改变的患者联合队列中，与单独或序贯使用任一药物相比，阿比特龙联合奥拉帕利显著延长了无进展生存期（PFS），这表明前期联合治疗可能带来获益。尽管试验设计中计划了交叉治疗，但仅有25%的奥拉帕利单药治疗患者和38%的阿比特龙单药治疗患者交叉接受了另一种治疗。

mHSPC领域的进展表明，越来越多的患者现在在mHSPC阶段接受了ARPI治疗，这影响了患者发展为mCRPC时的一线治疗选择。因此，2024年晚期前列腺癌共识会议（APCCC 2024）专家组讨论了mCRPC患者的一线治疗选择，特别是针对具有BRCA2致病性改变的患者，并考虑了他们在mHSPC阶段是否曾接受过ADT±多西他赛、ADT+ARPI或ADT+ARPI+多西他赛治疗。

Q125：mHSPC阶段仅接受ADT±多西他赛的BRCA2突变mCRPC患者一线治疗推荐？

结论：强烈支持BRCA2突变mCRPC患者一线治疗使用ARPI联合PARP抑制剂（PARPi）。

Q126：mHSPC阶段仅接受ADT+ARPI的BRCA2突变mCRPC患者一线治疗推荐？

结论：未达成共识。

Q127：mHSPC阶段仅接受ADT+ARPI+多西他赛的BRCA2突变mCRPC患者一线治疗推荐？

结论：未达成共识。

最近发表的一项泛癌研究发现，在BRCA1基因突变的患者中，微卫星不稳定性高（MSI-high）状态的比例为12.8%，而在BRCA2基因突变的患者中，这一比例为3.4%。在该队列中，两名同时具有BRCA基因改变和微卫星不稳定性高（MSI-high）的前列腺癌（PC）患者对PARP抑制剂（PARPi）治疗耐药，但对免疫检查点抑制剂治疗敏感。作者推测，大多数与微卫星不稳定性（MSI）共存的BRCA基因突变可能是乘客突变（passenger alterations）或伴随事件（bystander events），因此对PARP抑制剂（PARPi）耐药。

专家组对一个问题（Q128）进行了投票，该问题涉及微卫星不稳定性高（MSI-high）状态和BRCA基因突变患者的管理，但由于问题表述不够清晰，因此被删除。

对于BRCA2致病性基因突变患者无法获得PARP抑制剂（PARPi）治疗的情况，关于铂类药物治疗疗效的临床试验数据有限。一项小型II期试验因卡铂在经过多次治疗的mCRPC患者中缺乏活性而提前终止，这些患者具有**同源重组修复（HRR）基因改变的证据。另一项II期试验目前正在进行中。尽管回顾性研究系列报告了铂类化疗在具有HRR基因突变的患者中具有一定的活性，但铂类治疗大多是在疾病进展晚期、已用尽现有标准疗法后才使用的。

Q129：BRCA2突变患者无法获取PARPi时的铂类使用推荐：

结论：未达成共识。

序贯使用ARPI治疗的抗肿瘤活性通常较低，这一点已通过研究该问题的前瞻性试验以及多项试验的对照组得到证实。因此，国际指南指出，由于已知的交叉耐药性和其他治疗方法的可用性，应避免更换ARPI。

在随机PLATO试验中，接受恩扎鲁胺单药治疗期间出现PSA进展的mCRPC患者，无论是加用还是更换为阿比特龙，均未获得任何有临床意义的益处。值得注意的是，该分析排除了对恩扎鲁胺有长期反应的患者（17%）。

一项多中心、单臂、开放标签研究的结果显示，在阿比特龙治疗至少24周后疾病进展的mCRPC患者中，序贯使用恩扎鲁胺在某些患者中显示出一定程度的抗肿瘤活性。

在三项III期试验（CARD、PROfound和CONTACT-02）中，“对照组”中更换雄激素受体通路抑制剂（ARPI）通常未产生有临床意义的抗肿瘤活性。在PSMAfore试验中，对照组更换雄激素受体通路抑制剂（ARPI）的中位rPFS接近6个月；该研究通过纳入和排除标准（例如，排除具有AR-V7或BRCA基因改变证据的患者）选择了疾病进展较缓慢的无症状患者，且这些患者必须由治疗研究者认为是适合更换ARPI的候选者。

研究对照组的中位rPFS显示了患者选择标准的重要性，并表明如果患者经过仔细筛选并充分了解其他治疗选择，更换ARPI（特别是在允许交叉治疗的情况下）在某些试验中可能是一种可接受的对照治疗。