使用177Lu标记的PSMA配体的放射性配体治疗（RLT）(1) | 晚期前列腺癌共识（APCCC 2024）
编者按
围绕晚期前列腺癌管理中的关键争议和治疗选择，晚期前列腺癌共识会议（APCCC 2024）进行专家讨论与投票，为临床医生在某些证据不足或存在争议的情况下提供指导。
在APCCC 2021大会上，对于在至少接受过一线ARPI和一线化疗后进展的mCRPC患者，使用177Lu-PSMA治疗达成了共识。自那时起，PSMA预试验（NCT04689828）结果（已提交但尚未发表）显示，与ARPI转换相比，177Lu-PSMA-617对PSMA阳性PET发现的紫杉烷初治mCRPC患者的rPFS有显著益处。 参与PSMA预试验的患者必须是ARPI切换的侯选者，并且根据治疗医生的判断，不适合或被认为适合推迟多西他赛治疗。然而，在第三次中期分析中，177Lu-PSMA-617在意向治疗分析或交叉调整分析中均未显示OS获益；77.5%的随机分配到对照组的患者已转为177Lu-PSMA-617治疗。 针对SPLASH（NCT04647526）的公告，该试验评估177Lu-PSMA-PNT2002（177Lu-PSMA-I&T）在未接受化疗的mCRPC患者中的效果，结果显示rPFS有显著改善。试验结果将在ESMO 2024上发布。在APCCC 2024时，177Lu-PSMA在化疗前的适应症尚未获得监管批准。 这里应该提到APCCC 2024使用的一个重要定义：术语“PSMA PET”包括PSMA PET/CT和使用PSMA PET/MRI的少数情况。此外，除非另有说明，否则PSMA PET指的是有可靠数据支持的PSMA示踪剂。 小组成员对两个问题进行了投票，涉及在接受过一线ARPI后进展的mCRPC患者的二线治疗，一个是无症状患者，另一个是有症状患者。 Q137：对于大多数适合化疗的无症状PSMA成像阳性的mCRPC患者，他们符合177Lu-PSMA治疗的PET标准，已接受一线ARPI且未接受化疗，假设治疗可随时获得且没有可操作的分子改变，您首选的治疗方案是什么？ 替代ARPI：1%（1票） ARPI + PARPi：1%（1票） 多西他赛：70%（66票） 177Lu-PSMA：28%（27票） 弃权/无资格回答（11票） 未达成共识。 Q138：对于大多数适合化疗的有症状PSMA成像阳性的mCRPC患者，他们符合177Lu-PSMA治疗的相关PET标准，已接受一线ARPI且未接受化疗，假设治疗可随时获得且没有可操作的分子改变，您首选的治疗方案是什么？ 替代ARPI：1%（1票） ARPI + PARPi：0%（0票） 多西他赛：82%（79票） 177Lu-PSMA：17%（16票） 镭-223：0%（0票） 弃权/无资格回答（10票） 一致支持推荐多西他赛治疗有症状的mCRPC患者，这些患者没有可操作的分子改变且已接受一线ARPI治疗。 与APCCC 2021类似，该小组对符合177Lu-PSMA治疗相关PET标准并接受过一线ARPI治疗和一线紫杉烷类化疗的PSMA成像阳性mCRPC患者的首选下一步治疗方案进行了投票。迄今为止，已有两项试验评估了177Lu-PSMA治疗在ARPI和紫杉烷化疗后的mCRPC中的作用。 Q139：对于大多数适合化疗的PSMA成像阳性的mCRPC患者，他们符合177Lu-PSMA治疗的相关PET标准，已接受一线ARPI和一线紫杉烷类化疗，假设治疗可随时获得且没有可操作的分子改变，您首选的治疗方案是什么？ 替代ARPI：0%（0票） 177Lu-PSMA：96%（90票） 卡巴他赛：4%（4票） 镭-223：0%（0票） 弃权/无资格回答（12票） 强烈建议对已接受多西他赛和ARPI的mCRPC患者进行177Lu-PSMA治疗，这些患者没有可操作的分子改变。 RLT和监测的患者选择 在这种情况下，RLT的随机前瞻性试验（第2阶段：TheraP；第3阶段PSMA预试验和VISION）对患者选择采用了不同的方法。在TheraP中，所有患者均通过PSMA PET/CT和氟脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT进行筛查。 在PSMA预试验和VISION试验中，基线影像学检查包括PSMA PET和增强CT。值得注意的是，TheraP根据影像学排除了约28%的患者，而PSMA预试验排除了9%，VISION排除了约13%。 在TheraP中，被排除的患者的OS为11.0个月，而随机分配到177Lu-PSMA-617或卡巴他赛的患者的OS为18.8个月（HR 0.42；p<0.001）。在TheraP中，PET上的PSMA平均标准化摄取值预测了对177Lu-PSMA的响应可能性高于卡巴他赛，而FDG PET上的代谢肿瘤体积有利于改善患者的预后。 该小组对选择177Lu-PSMA治疗患者的首选影像学进行了投票，假设所有影像学检查都可用。 Q140：在您评估的多数177Lu-PSMA治疗适应症患者中，假设所有扫描都可用，您通常推荐哪种影像学检查？ PSMA PET加FDG PET（如TheraP研究中）：24%（23票） PSMA PET和骨显像（如VISION研究中）：33%（31票） PSMA PET并在模棱两可的情况下选择性添加FDG PET：43%（40票） 不需要PSMA PET成像：0%（0票） 未达成共识 本节校对专家：刘津念 江苏省中医院重庆医院（重庆市永川区中医院） 关于接受177Lu-PSMA治疗患者的监测问题，既作为一般问题讨论，也具体讨论了使用哪些成像方式。根据前列腺癌工作组3（PCWG3）的建议，临床试验中的患者通常会受到密切监测。 在VISION试验中，常规成像（CT和骨扫描）每8周进行一次，持续24周，然后每12周进行一次；在TheraP试验中，常规成像每12周进行一次。177Lu-PSMA治疗允许后续进行定量的177Lu单光子发射CT（SPECT）/CT成像，以便对PSMA靶点的存在进行纵向评估并监测治疗反应。 Q141：在大多数接受177Lu-PSMA治疗的患者中，您是否建议在没有临床进展的情况下进行影像学检查以监测反应评估治疗效果？ 是的，在大多数患者中：70%（67票） 是的，但仅在选定患者中：22%（21票） 不：8%（8票） 弃权/无资格回答（10票） 未达成共识 在入组的患者中，总共有92%的人投票支持建议进行影像学检查以监测反应评估治疗效果，至少在选定患者中。 Q142：在大多数接受177Lu-PSMA治疗的患者中，您推荐哪种影像学方法进行反应监测评估治疗效果？ 常规影像学：20%（19票） PSMA PET（无碘静脉对比剂）：25%（23票） PSMA PET加诊断CT（含碘静脉对比剂）：41%（38票） LuPSMA SPECT/CT：14%（13票） 弃权/无资格回答（13票） 未达成共识 在VISION试验中，表现出影像学、PSA和/或临床反应的患者在接受四个周期的177Lu-PSMA-617治疗后，如果耐受良好并在增强CT、MRI或骨扫描中显示残留疾病的证据，可以接受两个额外的治疗周期。 在TheraP试验中，患者最多可以接受六个周期的177Lu-PSMA-617治疗，起始剂量较高，并在每个周期减少；根据SPECT/CT成像，7%的患者因反应异常而提前暂停治疗。PSMAfore试验使用了六个治疗周期。SPLASH试验使用了不同的剂量（每周期6.8 GBq），患者每8周接受一次治疗，共四个周期。 专家小组就两种临床情况治疗方案进行了投票，内容涉及对177Lu-PSMA治疗有反应的患者进行多少个治疗周期：一种情况是PSMA成像在四个周期后显示没有剩余摄取，另一种情况是存在明显的剩余摄取。 Q143：在大多数对177Lu-PSMA治疗有反应（PSA和/或临床和/或影像学）的患者中，如果PSMA成像显示有显著的剩余摄取（由治疗医生定义），您是否建议完成6个疗程？ 是的，在大多数患者中：76%（71票） 是的，但仅在选择的患者中：18%（17票） 不：6%（5票） 弃权/无资格回答（13票） 达成共识，如果PSMA成像显示有显著的剩余摄取，则大多数患者应完成6个周期的治疗。 Q144：在大多数在接受4个周期的177Lu-PSMA治疗后对治疗有反应（PSA和/或临床和/或影像学）的患者中，如果PSMA成像显示没有剩余摄取（由治疗医生定义），您是否建议完成6个周期的治疗？ 是的，在大多数患者中：18%（17票） 是的，但仅在特定患者中：25%（23票） 不：57%（52票） 弃权/无资格回答（14票） 未达成共识 VISION试验中的所有患者均接受了协议允许的标准治疗，最常见的是使用皮质类固醇（64%）和/或ARPI（57%）。如果按顺序给药，ARPI仅表现出轻微到中等的抗肿瘤活性，指南建议应避免这种顺序，因为已知存在交叉耐药性以及其他治疗方法的可用性。 然而，ARPI可能会上调PSMA表达，从而提高177Lu-PSMA的疗效，这引发了Lu-PSMA+ARPI组合在临床上是否可取的问题。在PSMAfore和TheraP试验中，不允许与ARPI联合使用。VISION试验允许将ARPI作为标准治疗与177Lu-PSMA-617联合使用，实验组中52%的患者接受了这种组合。 ENZA-p这一随机试验（NCT04419402）比较了177Lu-PSMA-617联合恩杂扎鲁胺与单独使用恩杂扎鲁胺在早期高进展风险的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者（允许之前使用阿比特龙和/或多西他赛治疗激素敏感疾病）中一线治疗的疗效。 177Lu-PSMA-617在第15天和第57天以7.5 GBq的剂量给药，如果在第92天的68Ga-PSMA PET检查中发现持续的PSMA阳性病灶，则再给予两次剂量。接受联合治疗的患者在PSA无进展生存期（PSA-PFS）和PSA反应率方面表现优于单独接受恩杂扎鲁胺治疗的患者。 与许多联合试验一样，该试验并未回答联合治疗的抗肿瘤活性是否高于两种治疗顺序给药的情况。然而，至少在理论上，雄激素受体和PSMA受体之间的密切细胞内关系和相互作用可能存在促进协同效应。 APCCC 2024专家讨论了患者是否应该接受177Lu-PSMA单药治疗或与ARPI联合治疗，无论他们是否接触过紫杉烷类药物。 Q145：对于大多数在ARPI后和化疗后接受177Lu-PSMA治疗的mCRPC患者，您是否推荐与替代ARPI的联合使用？ 是的，在大多数患者中：9%（9票） 是的，但仅限于特定患者：18%（17票） 不：73%（69票） 弃权/无资格回答（11票） 未达成共识 Q146：对于大多数在ARPI后且没有接受过化疗的mCRPC患者使用177Lu-PSMA治疗，您是否推荐与替代ARPI的联合使用？ 是的，在大多数患者中：10%（10票） 是的，但仅限于特定患者：19%（18票） 不：71%（67票） 弃权/无资格回答（11票） 未达成共识 APCCC 2024专家还对一个问题进行了投票，即将使用177Lu-PSMA-617治疗生成的数据外推到使用其他PSMA配体的治疗是否适合。这一问题之所以重要，因为由于物流和经济方面原因，177Lu-PSMA-617在许多地方的供应有限。对已发表数据的荟萃分析显示，177Lu-PSMA-617和177Lu-PSMA-I&T的PSA反应率和药代动力学参数相似。 177Lu-PSMA-I&T在全球范围内有广泛的试验外使用，其首次使用早于177Lu-PSMA-617的推出时间。最近对95个治疗诊断中心的调查显示，22%的中心仅使用177Lu-PSMA-I&T，27%的中心同时使用177Lu-PSMA-I&T和177Lu-PSMA-617。评估177Lu-PSMA-I&T在ARPI进展后PSMA阳性mCRPC中的应用的SPLASH试验的详细信息将在ESMO 2024上发布。 Q147：由PSMAfore和VISION生成的数据是否可以外推到使用其他PSMA配体的Lu-PSMA？ 是的，适用于所有PSMA配体：25%（20票） 是的，但仅适用于PSMA-I&T：19%（15票） 不：56%（45票） 弃权/无资格回答（26票） 未达成共识 本节校对专家：刘津念 江苏省中医院重庆医院（重庆市永川区中医院） 声明：本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！ 编辑：吴梦霞 审核：黄鹏程
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