使用177Lu标记的PSMA配体的放射性配体治疗（RLT）(2) | 晚期前列腺癌共识（APCCC 2024）
编者按
围绕晚期前列腺癌管理中的关键争议和治疗选择，晚期前列腺癌共识会议（APCCC 2024）进行专家讨论与投票，为临床医生在某些证据不足或存在争议的情况下提供指导。
关于177Lu-PSMA再治疗的可用数据有限。现有证据表明，重新治疗是可行的，尽管反应的概率和反应的持久性较低。专家小组对一个问题进行了投票，涉及已接受6个周期177Lu-PSMA治疗的患者的再治疗。
Q148：您是否建议在疾病过程中对之前对6个周期的177Lu-PSMA治疗有反应的患者进行再治疗（如果符合相关的PET标准）？
是：12%（11票）
是，但仅在反应超过6个月的情况下：59%（52票）
否：29%（26票）
弃权/无资格回答（17票）
未达成共识
PSMAfore和VISION试验的资格标准包括足够的骨髓功能，定义为绝对中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L，血小板计数≥100×10^9/L，血红蛋白≥90g/L。对骨髓功能受损的患者有限，尽管有报告称骨内肿瘤负担高、基线细胞减少症2级以及之前接受过紫杉烷类化疗与更高的血液毒性风险相关。一项回顾性多中心研究发现，在重度预处理且骨髓广泛受累的患者中，177Lu-PSMA显示出相关的抗肿瘤活性和可接受的毒性。
专家小组就两项问题进行了投票，涉及他们对骨髓功能受损患者的首选治疗，一项针对未接受化疗的患者，另一项针对在ARPI和多西他赛治疗后进展的患者：
Q149：在大多数患有mCRPC（无DDR突变）的患者中，在ARPI治疗后或期间出现相关的骨髓功能受损（血红蛋白<90g/L和/或中性粒细胞<1.5×10^9/L和/或血小板<100×10^9/L）时，您推荐什么？
多西他赛每三周一次：12%（10票）
多西他赛每周或每两周一次：49%（40票）
177Lu-PSMA：6%（5票）
177Lu-PSMA减少给药活性：12%（10票）
替代ARPI：12%（10票）
镭-223：0%（0票）
最佳支持治疗：9%（7票）
放弃/无资格回答（24票）
未达成共识
Q150：在大多数患有mCRPC（无DDR突变）的患者中，在ARPI和多西他赛治疗后或期间，且存在相关的骨髓功能受损（血红蛋白<90g/L 和/或中性粒细胞<1.5×10^9/L和/或血小板<100×10^9/L），您推荐什么？
卡巴他赛每三周一次：8%（7票）
卡巴他赛每周或每两周一次：24%（20票）
177Lu-PSMA：12%（10票）
177Lu-PSMA减少给药活性：27%（22票）
替代ARPI：17%（14票）
镭-223：0%（0票）
最佳支持治疗：12%（10票）
弃权/无资格回答（23票）
未达成共识
PSMAfore试验要求良好的肾功能，估计的肾小球滤过率 (eGFR)≥50ml/min/1.73m²，依据肾脏疾病饮食修正方程。VISION试验对肾功能应用了类似的纳入标准（血清/血浆肌酐≥正常上限的1.5倍或肌酐清除率≥50ml/min）。
在VISION中，急性肾损伤的发生率较低，3级事件在4.3% 的患者中观察到。在对46名接受177Lu-PSMA 治疗的患者数据的回顾性分析中，治疗前的eGFR是肾毒性的独立预测因子。
对106名接受至少四剂177Lu-PSMA-I&T治疗的患者的数据进行回顾性分析显示，24个月后肾小球滤过率（GFR）下降了20%，并识别出几个风险因素，即高血压、糖尿病、年龄超过65岁以及之前接受过紫杉烷化疗。
在另一组22名患有转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）且肾功能受损（GFR ≤ 60 ml/min）的患者中，接受177Lu-PSMA-617治疗的患者中仅有一人出现肾功能恶化；其他患者的GFR保持稳定甚至有所改善，这可能是由于治疗改善了与前列腺癌相关的输尿管梗阻。FDA不建议GFR <30 ml/min的患者使用177Lu-PSMA-617。
专家小组对两个问题进行了投票，涉及他们对肾功能受损患者的首选治疗，一是针对未接受化疗的患者，二是针对在ARPI和多西他赛治疗后进展的患者。
Q151：对于大多数在ARPI治疗后或期间进展的mCRPC患者（无DDR突变）且肾功能受损（GFR 30-49 ml/min），您推荐什么？
多西他赛：73%（65票）
177Lu-PSMA：7%（6票）
177Lu-PSMA减少给药活性：11%（10票）
替代ARPI：7%（6票）
镭-223：2%（2票）
弃权/无资格回答（17票）
未达成共识
Q152：对于大多数在接受ARPI和多西他赛治疗后进展的mCRPC患者（无DDR改变）以及肾功能受损（GFR 30-49 ml/min），您推荐什么？
卡巴他赛：42%（36票）
177Lu-PSMA：21%（18票）
177Lu-PSMA减少给药活性：25%（22票）
替代ARPI：7%（6票）
镭-223：5%（4票）
弃权/无资格回答（20票）
未达成共识
有前瞻性随机临床试验正在评估177Lu-PSMA在转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）中的应用。相关研究包括UpFrontPSMA（NCT04343885）和PSMAaddition（NCT04720157）。截至目前，研究结果尚未公布。专家小组对是否适合在mHSPC中使用177Lu-PSMA进行了投票。
Q153：在临床试验之外，是否适合向患有转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）的患者推荐铥-PSMA治疗？
是：7%（7票）
否：93%（93票）
弃权/无资格回答（6票）
达成强烈共识。不建议在临床试验之外向患有mHSPC的患者推荐177Lu-PSMA治疗。
关于177Lu-PSMA治疗的讨论
与2022年一样，APCCC 2024年的专家小组再次达成共识，他们更倾向于为曾接受过ARPI和紫杉烷治疗的mCRPC患者推荐177Lu-PSMA治疗；这一共识与VISION试验的结果一致。当专家小组被要求假设患者存在肾功能或骨髓功能受损的情况时，推荐177Lu-PSMA治疗的专家人数显著减少（分别为46%和39%），即使在降低剂量的情况下也是如此。
与其他治疗的注册试验一样，肾功能或骨髓功能受损的患者在177Lu-PSMA试验中被排除在外，目前关于这些患者的安全性数据仅来自小规模的回顾性研究。现在177Lu-PSMA已注册/批准并可用，关于这些更具挑战性情境的经验和证据将迅速发展。
有趣的是，只有少数专家小组成员建议将177Lu-PSMA作为没有接受过化疗且在ARPI治疗后或期间病情进展的患者的标准治疗。这可能与APCCC 2024时PSMAfore试验结果尚未公布有关；随后报告的该试验数据未显示177Lu-PSMA-617与ARPI转换相比有显著的总生存期获益。2024年ASCO上呈现的更新总生存期分析显示，未调整的风险比为0.98（95%CI 0.75–1.28），而ARPI组患者的高交叉率为57.3%。
在APCCC 2024上，达成共识，建议对有症状且在ARPI治疗后或期间病情进展的化疗适应症患者使用多西他赛。然而，由于年龄和合并症，许多患者在医学上不适合接受紫杉烷类治疗；对于这些患者，177Lu-PSMA是基于PSMAfore试验数据的治疗选择。
在确定177Lu-PSMA治疗合适性的最佳影像学方法上也未达成共识；然而，100%的专家小组成员一致同意应进行PSMA PET/CT扫描，可能还需结合其他影像学方法。这意味着专家小组认为在没有某种类型的基于PSMA的影像选择的情况下，不应提供177Lu-PSMA治疗，尽管这个问题并没有被具体提问。
本节校对专家：刘津念 江苏省中医院重庆医院（重庆市永川区中医院）
尽管只有8%的人投票反对使用成像，但小组成员没有就如何监测177Lu-PSMA达成共识。监测问题仍然悬而未决，可能是因为核医学和影像学标准存在地区差异。已发表的论文证明了临时PSMA PET/CT和PSMA SPECT/CT在监测和评估177Lu-PSMA治疗反应方面的价值。
然而，需要制定标准来明确PSMA PET/CT或治疗后SPECT/CT的进展情况，以保证及时停止治疗；这些标准将有助于临床医生规范诊疗和评估预后。与PET/CT不同，的是SPECT/CT涉及剂量测定，这可能代表一种额外的生物标志物。值得注意的是，TheraP的一项子课题研究表明，从心理学的角度来看，患者发现SPECT/CT有助于反应他们的疗效。
根据投票结果，小组成员相信，如果成像显示没有额外的摄取，177Lu-PSMA可以在四个治疗周期后中止，但如果基于PSMA的成像检测到相关的肿瘤活动，治疗应持续至少六个周期。
177Lu-PSMA的给药剂量和给药时间因研究而异，但暂无最佳的方案。多次尝试结果依旧；大多数小组成员（但不是共识）投票建议重新尝试，但前提是对第一轮治疗的反应持续时间超过6个月。选择6个月的时间节点作为中止事件，因为它通常用于肿瘤学中，特别是在患者基于铂化疗并重新尝试接受化疗时。
接受177Lu-PSMA治疗的患者的再挑战数据有限， 但这种方法在对第一轮治疗有反应的亚组患者中似乎是有效的。需要进一步研究的问题包括，何时应该暂停和重新开始177Lu-PSMA治疗，以什么时间为间隔，以及基于什么样的生物标志物。
大多数专家组成员（>70%，但未达成共识）投票反对将177Lu-PSMA与ARPI结合，并用于大多数PSMA样和VISION样患者。PSMA-fore和TheraP没有将ARPI增加到177Lu-PSMA-617，而52%在VISION中接受177Lu-PSMA-617治疗的患者也接受了二线或三线ARPI。
虽然ENZA-p提供了证据表明，在一线恩杂鲁胺的基础上添加177Lu-PSMA-617可有效延长mCRPC患者的反应深度和持续时间，但它没有回答在177Lu-PSMA-617的基础上增加二线ARPI是否有益的问题。迄今为止可用的数据令人鼓舞，但需要进一步的研究来确定在化疗前后将二线ARPI治疗添加到标准177Lu-PSMA-617中对mCRPC患者的价值。
但在得到充分的循证医学证据之前，强烈反对在mHSPC患者中推荐使用177Lu-PSMA治疗。其他组合的2期试验，如镭-223、卡巴他赛、PARPi和免疫疗法，也在报道中，并将为未来的临床决策方向提供信息。
只有少数小组成员投票赞成177Lu-PSMA治疗mCRPC的患者，这些患者接受ARPI治疗且出现了骨髓或肾功能受损，大多数人投票支持多西他赛。对于已经接受ARPI和基于紫杉烷的化疗并有相关 骨髓或肾功能损害的患者，更多的小组成员投票支持177Lu-PSMA的全剂量或减剂量。这些问题是由于意识到在常规实践中遇到的许多患者不符合注册177Lu-PSMA的试验资格或标准而引发的。
然而，大多数APCCC 2024的小组成员承认，其中许多情况的临床数据有限，对这些问题都没有达成共识。因此，至关重要的是将这些投票结果置于临床情景中，并考虑所有可用的证据支持的治疗方案和患者潜在的临床试验资格。
这些结果提供了一个实用的框架，以帮助临床医生与患者进行讨论，并促进共享和多学科决策，理想情况下，核医学专家应参与多学科团队会议。
本节校对专家：封志强 福建省南平市第一医院
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