病例分享 | 两例膀胱高级别尿路上皮癌Her-2抗体偶联药物治疗经验分享

膀胱癌是泌尿外科常见的恶性肿瘤之一。全世界每年约有61.4万例新发膀胱癌病例，2022年中国新发膀胱癌病例数为9.2万例。

膀胱尿路上皮癌约占所有膀胱恶性肿瘤的90%，根据其是否侵犯膀胱肌层可分为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)，初诊时约70-75％的患者为非肌层浸润性膀胱癌，20-25%为肌层浸润性膀胱癌，5%已转移。

由于患者自身基础疾病以及手术导致的生活质量下降，许多患者不适合或拒绝根治性膀胱切除术。保留膀胱的治疗方案显得极为重要。保膀胱治疗在一定程度上平衡肿瘤控制和生活质量，是根治性膀胱切除术的替代及补充。

近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗和抗体偶联药物（ADC）的出现，为尿路上皮癌的治疗带来了突破性变革。在膀胱肿瘤中，分子亚型和分子标记物对临床诊疗的指导意义越来越重要。临床研究者在探索抗HER2 ADC药物或者联合免疫在保膀胱治疗当中的应用。

患者HXX，男，63岁。主诉：2023年3月检查发现膀胱肿瘤1周。

现病史：患者13年前及4年前出现血尿各1次，2月前血尿加重，1周前因体检行泌尿系CT示：局部膀胱壁见结节状软组织影，突入腔内，增强扫描呈中度强化，排泄期呈充盈缺损表现。不伴尿频尿急尿痛等尿路刺激症状。无腰酸腰痛，遂来我院就诊，门诊以“膀胱肿物”收入我科。患者发病以来食欲睡眠尚好，大便无异常，体重无明显变化。

既往史：高血压病史8年，最高200/100mmHg，规律服用厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平，血压控制良好。糖尿病确诊9天，口服拜糖平，效果不详。心脏支架术后8年。个人史、婚育史及家族史无异常。

实验室检查：血常规、凝血象、生化肝功等未见确切异常。尿常规示：尿潜血：2+，红细胞计数70.9/ul，镜检红细胞8-12，尿蛋白质1+。

ECG：窦性心律，心电轴不偏，完全性右束支传导阻滞，T波改变。

超声检查：胆囊、胰腺、脾脏、双侧肾脏、双侧输尿管未见明显异常。膀胱充盈欠佳，内见多个低回声，较大者位于左侧壁，大小31*29mm，边界欠清晰，形态不规整，呈“菜花样”，血运不丰富。弹性测量:基底部2.4Kpa，冠部2.1Kpa。前列腺大小44*38*37mm，内见强回声。

胸CT：右肺下叶钙化灶，左肺上叶舌段索条影，左肺尖肺大泡。

冠脉CT未见确切狭窄征象。

泌尿系CT：双侧肾脏对称，大小及形态正常范围，未见局灶性异常密度影，双侧输尿管未见扩张，膀胱内见多发结节状稍高密度影，可见充盈缺损，以右前壁及左后壁为主，大者范围约4.6*4.3cm，平扫CT值为23HU，局部见点状致密影，增强CT值为47HU，83HU，66HU。扫描范围肝脏大小、形态正常， 增强动脉期及静脉期可见肝右叶上段斑片状异常强化灶，延迟期未见明显显示。所见脾部下大，胰腺大小形态及密度正常，腹膜后未见肿大淋巴结。

尿脱落细胞学检查：回报3次结果中，2次均见肿瘤细胞，1次为阴性。

膀胱镜检：前列腺II°大，膀胱颈部黏膜光滑，未见确切占位。膀胱腔内见膀胱壁多发肿瘤，顶壁及左侧壁大者约5cm，其余各壁散在地毯样菜花样肿物，左输尿管口周围菜花样肿物，右输尿管开口间歇喷尿，清亮。

CT所示

临床诊断：膀胱肿瘤T2N0M0。

治疗方案：经尿道离子束刀膀胱肿瘤切除术。

病理诊断：

膀胱浸润性高级别尿路上皮癌。

PD-L1： (CPS:10)。检测标本细胞>100个，阳性对照(+)，阴性对照(-)。

免疫组化结果：HER-2浸润成分:2+。

方案一：

根据病理结果，患者疾病分期T2N0M0，按照标准诊疗指南，患者应行全膀胱切除术+淋巴结清扫，但是患者具有强烈保膀胱意愿。

方案二：标准保膀胱方案TMT方案

最大化Turbt手术+GC化疗方案+放疗。该治疗方案具备的优点：目前指南推荐标准保膀胱方案具有较高的证据等级，T2分期5-10年生存率与RC类似。但也需直面该方案的缺点：化疗+放疗毒副作用较高较大，患者耐受性差，对患者生活质量影响较大；尤其膀胱放疗导致的放射性膀胱炎会引起明显的LUTS症状，严重阻碍患者术后膀胱灌注或膀胱镜复查。

方案三：探索性保膀胱方案ADC+PD1联合膀胱灌注治疗

根据目前各大中心临床数据：RC48联合PD1单抗或RC48单药治疗具有很好的疗效和良好的耐受性，并且针对高级别浸润性尿路上皮癌，BCG膀胱灌注治疗效果稳定，遂向患者及家属沟通后，患者选择ADC单药联合BCG膀胱灌注进行保膀胱治疗。

持续膀胱灌注治疗：卡介苗120mg膀胱灌注，术后2周开始，每周1次，持续8周，后每月一次，持续2年。

ADC治疗：术后维迪西妥单抗辅助治疗，共8个周期（4个月），具体方案：维迪西妥单抗120mg，静脉输注，每14天一次，持续8次。

患者治疗期间，每3个月复查膀胱镜及CT。

2025年2月12日随访未见异常。

患者自2023年3月发病，行微创下保膀胱手术治疗（TUR-Bt），术后规律行辅助治疗，随诊至今24个月。

术后卡介苗膀胱灌注治疗期间仅出现轻微的血尿及发热症状，通过暂缓灌注频率予以控制。

术后辅助ADC治疗期间无特殊不适，未发生因不良事件而停药情况。

患者接受系统治疗至今恢复良好，病情稳定无复发。

患者RXX，男，67岁。主诉：2023年11月血尿半月余，加重1周。

现病史：患者半月前出现全程肉眼血尿，未予治疗，1周前症状加重，并伴有尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状，无腰酸腰痛，3天前于外院门诊查腹部彩超示：膀胱占位，大小1.7*0.9cm；前列腺增生，大小4.8*4.1*4cm。为求进一步诊疗，遂来我院就诊，门诊以“膀胱占位”收入我科。患者发病以来食欲睡眠尚好，大便无异常，体重1个月下降8斤。

既往史：左下肢半月板损伤术后12年，现活动轻微受限，否认肝炎史、疟疾史、结核史，否认高血压史、冠心病史、糖尿病史、脑血管病史、精神病史，否认外伤史、输血史，否认过敏史，预防接种史不详。

个人史：吸烟40年余，每日20支；饮酒10年余，每日饮啤酒1瓶。否认其他异常个人史。婚育史及家族史无异常。

实验室检查：血常规红细胞计数4.29*10¹²/L，生化肝功总蛋白64.1g/L，尿酸定量479umol/L。尿常规示：尿潜血：3+，红细胞计数1709.8/ul，白细胞计数61.9/ul，镜检红细胞满视野，镜检白细胞5-8。

ECG：窦性心律，窦性心律不齐，心电轴不偏，大致正常心电图。

心脏超声检查：心内结构及血流大致正常。

胸CT：双肺结节、粟粒磨玻璃密度灶，支气管炎，肺气肿。

腹部及泌尿系超声：膀胱反复扫查腔内未见其他异常肿物回声，前列腺增大伴钙化，向膀胱腔内凸起。肝脏、胆囊、胰腺、脾脏、双侧肾脏、双侧输尿管未见明显异常。膀胱残余尿量15ml 。

腹部及泌尿系CT：1.右侧膀胱三角区结节，考虑膀胱癌可能；2.右肾钙化灶；肝脏多发囊肿；3.副脾；4.前列腺增生伴钙化；5.十二指肠憩室；6.盆腔少量积液。

尿脱落细胞学检查：回报3次结果中，2次见个别异型细胞，1次见高度异型细胞，倾向肿瘤细胞。

膀胱镜检：前列腺充血，膀胱颈部7-9点钟方向靠近前列腺部可见菜花样肿物生长，宽基底2.0cm，表面质脆易出血右侧输尿管开口显示不清。诊断建议：膀胱肿物？前列腺肿物？

CT所示

临床诊断：膀胱肿瘤T2N0M0。

治疗方案：经尿道离子束刀膀胱肿瘤切除术。

病理诊断：

膀胱肿物，电切组织示低分化癌，结合免疫组化考虑浸润性高级别尿路上皮癌，侵及固有肌层，未见明确神经脉管侵犯。

免疫组化结果:HER-2浸润成分(普通型):3+。

PD-L1:(CPS: 25)。检测标本细胞>100个，阳性对照(+)，阴性对照(-)。

与前例患者相似，患者依然具有强烈保膀胱意愿。遂全膀胱切除术+淋巴结清扫方案暂时排除，考虑到化疗联合放疗的毒副作用情况，患者最终选择ADC单药联合BCG膀胱灌注进行保膀胱治疗。

持续膀胱灌注治疗：卡介苗120mg膀胱灌注，术后2周开始，每周1次，持续8周，后每月一次，持续2年。

ADC治疗：术后维迪西妥单抗辅助治疗，共8个周期（4个月），具体方案：维迪西妥单抗120mg，静脉输注，每14天一次，持续8次。