遗传和少见病理类型肾肿瘤

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临床上遇到的问题：非典型肾肿瘤病例

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NCCN指南更新重新认识遗传性肾癌


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2020年CSCO指南也随之更新

CSCO2020重要更新：

•遗传性肾癌的论述，10种遗传性肾癌综合征的分类及肾癌和综合征的临床表现

•对于发病年龄≤45岁并且肾脏肿瘤病变表现为双侧、多灶性以及肾癌家族史的患者，推荐进行遗传学方面的基因检测


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遗传性肾癌少见，对于年轻、肿瘤表现为多灶性、双侧发病的患者，应警惕其可能性，进一步诊断需要包含遗传学专业的多学科讨论。


少见类型肾癌/非透明细胞肾细胞癌——病理学异质性的群体

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肾脏肿瘤病理分类的发展

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指南对于少见病理类型肾癌系统治疗的推荐却非常有限

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少见病理类型/遗传性肾癌中的临床问题

  • 诊断不清，甚至误诊

  • 治疗不当，甚至错治


病例1
男性，66岁，体检发现右肾多发占位

外院行穿刺活检：透明细胞癌（IHC：CD10+，CAIX- ）

外院建议培唑帕尼治疗后行保肾手术

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BIRT-HOGG-DUBE 综合征

临床表现：

  • 皮肤多发性纤维毛囊瘤

  • 多发肺气囊、自发性气胸

  • 肾脏肿瘤（29-34%）

  • 肾肿瘤病理：

  • 杂交性嗜酸细胞腺瘤（50%）

  • 嫌色细胞癌（34%）

  • 透明细胞癌（9%）

  • 嗜酸细胞腺瘤（5%）

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病例2


男性，33岁；五年前行小脑血管母细胞瘤；随访发现双肾多发占位

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开放右肾肿瘤剜除+腔静脉旁肿瘤切除

病理：3枚透明细胞癌；“腔静脉旁结节” 为副神经节瘤


von Hippel-Lindau病是一种多系统累及的遗传性肿瘤综合征

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病例3


女性，26岁；半年前外院手术治疗子宫肌瘤，发现左肾占位

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腹腔镜下左肾根治性切除


病理：肾细胞癌III级，镜下呈囊性乳头状结构，IHC示FH表达缺失，考虑遗传性平滑肌瘤病相关性肾细胞癌

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HEREDITARY LEIOMYOMATOSIS AND RENAL CELL（遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌）HLRCC综合征

临床表现：

  • 表皮多发平滑肌瘤（90%）

  • 女性子宫肌瘤（90%）

  • 肾细胞癌（15%）

肾脏病理的认识：

  • II型乳头状癌（2016年前）

  • HLRCC相关性肾癌（2016年第四版WHO）

  • FH缺陷型肾细胞癌（2022年第五版WHO）

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病例4

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女性，38岁，体检发现左肾占位

左肾中下极3.5cm占位

外院行腹腔镜下肾部分切除术


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术后14个月出现局部复发

开放左肾根治性切除+腹膜后淋巴结清扫

术后病理确诊HLRCC



病例5


男性，61岁

2008年3月因“右肾肿瘤”在我院行开放经腰右肾部分切除术

病理：I型乳头状肾细胞癌II级（2×2×1.5cm）

病理分期：pT1aN0M0，I期

术后随访两年无殊，后失访

2016年12月患者健康体检时B超发现双肾占位


上腹部CT：双肾多发结节状软组织密度影，增强后病灶中度强化，最大者位于左肾上极，约28*34mm，病灶边界光整；双肾小类圆形低密度无强化影。诊断：双肾多发占位，考虑RCC可能性大。


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同期行双肾肿瘤剜除术

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基因检测结果：

MET:NM_000245:exon21:c.G4087A:p.A1363T


HEREDITARY PAPILLARY RENAL CELL（遗传性乳头状肾细胞癌）HPRC

临床表现：

  • 肾脏肿瘤是唯一的临床表现

  • 肾脏肿瘤通常在50-60岁之间发病

  • 外显率100%

  • 全球报道的家系不超过50个



病例6


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根治性右肾切除

病理IHC：SDHB（-）

SUCCINATE DEHYDROGENASE-DEFICIENT KIDNEY CANCER

（琥珀酸脱氢酶缺陷型肾癌）

临床表现：

  • 双侧、多灶性副神经节瘤/嗜铬细胞瘤

  • GIST

  • RCC

  • SDHA/B/C/D/AF2胚系突变

  • SDH缺陷型肾癌与SDHB、SDHC、SDHD的胚系突变相关

  • SDH缺陷型肾癌侵袭性高



病例7


患者女，31岁，孕6周，因“腹痛”至我院急诊就诊，泌尿外科为首诊科室。


PE：BP 110/60mmHg，右肾区叩痛（±）。


B超：受肠道内容物干扰，双侧肾脏、双侧输尿管显示不清，可见部分膀胱目前未见明显异常；另见腹腔内见数个高回声团块伴其内数个无回声区（必要时请结合其他影像学检查排除肠道梗阻性疾病）。


血常规：HB 122g/L。


初诊考虑肾绞痛可能，予黄体酮20mg肌注；无法缓解后，先后至内科、外科会诊，无特殊处理。


6个小时后，妇产科会诊过程中出现休克表现，BP 68/38mmHg，血常规HB 81g/L，妇产科当即予扩容、升压等抗休克处理，同时行后穹窿穿刺穿出不凝血，考虑异位妊娠可能，腹腔内出血，失血性休克。


妇产科急诊行开腹探查术，术中见腹腔内积血1200ml，子宫饱满，双侧输卵管及卵巢未见明显占位和出血；未见异位妊娠。同时右侧腹膜后（从肝下缘至盆腔上缘，内侧至中线）疑似肾周围可见一巨大肿块，被大量血块黏连包裹。


泌尿外科二线医师、主任备班医师台上会诊，探查见右侧腹膜后巨大肿物，质稍硬，双侧肾脏不可触及。


超声科台上会诊，超声科一线及二线医生均无法在术中超声下探及正常双侧肾脏结构，仅见双侧腹膜后大量不均匀密度组织。


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  • 面部特征性皮斑改变？

  • 结节性硬化症？

  • 结合患者病史，考虑诊断为TSC，双侧RAML伴右侧RAML出血，考虑到手术保肾难度极大，风险极高，若贸然切除一侧肾脏，对侧可能再发出血。建议行DSA肾动脉造影+超选栓塞止血

  • 急诊肾动脉造影：术中见右肾巨大肿瘤，肿瘤内部多发迂曲血管并假性动脉瘤形成，部分造影剂渗漏，术中行超选择性栓塞后复造影未见造影剂渗漏

  • 同时左肾见巨大肿瘤，多发假性动脉瘤形成

  • 后期对症支持治疗之后，病情趋于稳定，终止妊娠后出院

  • 患者出院后开始口服依维莫司 10mg Qd 治疗

  • 治疗过程中主要副反应：口腔溃疡、皮肤瘙痒、月经紊乱、高脂血症

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TSC临床“11+6”主要特征和次要特征

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确定诊断：2个主要特征或1个主要特征加≥2个次要特征

可能诊断：1个主要特征或2个次要特征


结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤诊治专家共识，中华泌尿外科杂志，2017



对上述病例诊疗过程经验教训的反思


泌尿外科医生对于遗传性肾肿瘤综合征临床表现不熟悉

  • 哪些“示警”性临床线索：年龄，个人史，家族史，特征性体征，影像学表现异常


泌尿外科医生看不懂病理报告

  • 肾肿瘤鉴别诊断的主要靶标：PAX-8，CD10，CA-IX，CK7，CD117，TFE3，TFEB，  

  • FH，2-SC，SDHB，SMARCB1（INI-1），ALK


基因检测大面积铺开，却不能解读结果

  • 常规商业基因检测是否可以协助病理诊断

  • 是否可以指导药物治疗

  • 常规商检有哪些缺陷


治疗决策千篇一律

  • “有肿瘤即手术”

  • 保肾指征的盲目扩大，微创技术的盲目扩大


免疫组化标记在常见肾肿瘤病理鉴别中的意义

Akgul M, Williamson SR. Semin Diagn Pathol. 2022 Jan;39(1):1-16. doi: 10.1053/j.semdp.2021.11.001. 

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肾癌NCCN指南建议对以下患者进一步行遗传性肾癌综合征遗传风险评估的标准

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1.有一位近亲（1级或2级亲属）携带已知致病/可能致病变异的癌症易感基因

2. 以下临床特征

诊断年龄≤46岁

双侧/多发病灶

≥1个1级或2级亲属患有肾癌

3.特殊病理亚型

组织学为多病灶乳头状

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌 (HLRCC) 相关 RCC，伴有延胡索酸水合酶 (FH) 缺陷的 RCC 或其他 HLRCC 相关组织学特征 

Birt-Hogg-dube 综合征 (BHDS) 相关组织学（多嫌色细胞、嗜酸细胞腺瘤、或嗜酸细胞混合）

肾脏血管平滑肌脂肪瘤和一个额外的结节性硬化症（同一患者）

琥珀酸脱氢酶 (SDH) 缺陷 RCC 组织学



遗传性肾癌综合征临床表现


不同类型遗传性肾癌综合征临床表现不同


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遗传性肾癌患者/携带者如何随访？

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  • BAP1-TPDS：30岁开始，每2年

  • BHDS：20岁开始，每3年

  • HLRCC： 8–10岁，每1年

  • HPRC：30岁开始，每1-2年

  • PGL/PCC： 12岁开始，每4-6年

  • TSC：12岁，每3-5年

  • VHL：15岁开始，每2年（肾脏、胰腺和肾上腺）

  • 影像学筛查：腹部MRI（首选）有或无IV造影剂的CT


遗传性肾肿瘤的外科干预原则


不同类型遗传性肾癌综合征手术治疗方式不同

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  • BAP1 无特殊推荐

  • BHDS 保留肾单位手术

  • HLRCC 全根治性肾切除术

  • HPRC 保留肾单位手术

  • PGL/PCC

  • 无侵袭性组织学和早期 肾部分切除

  • 较大的肿瘤和组织学呈侵袭性者（如高级别、肉瘤样），根治性肾切除术

  • TSC 保留肾单位手术

  • VHL 肾部分切除手术




遗传性肾癌精准手术——NCI研究经验
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遗传性肾癌肿瘤预后存在差异，需要根据具体基因亚型选择不同手术方式。


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遗传性肾细胞癌患者系统治疗：根据基因指导靶向治疗



VHL病相关肿瘤药物治疗进展

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HIF-2α抑制剂（Belzutifan）治疗VHL病相关肾肿瘤


基线肾脏肿瘤影像

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最近随访肾肿瘤影像

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FH缺陷型肾癌的药物治疗进展

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HLRCC (n=43)，pRCC(n=40)，bevacizumab10 mg/kg Q2W+erlotinib 150 mg Qd

Overall ORR 54.2%，HLRCC group 72.1%，sporadic pRCC group 35%

mDOR: HLRCC group 19.3 mo，sporadic pRCC group 17.5 mo

mPFS: HLRCC group 21.1 mo，sporadic pRCC group 8.8 mo



ICI+TKI 治疗进展期FH缺陷型肾癌

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仑伐替尼联合替雷利珠单抗一线治疗晚期FH-RCC的单中心研究

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典型病例 (NCT05877820)

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6号受试者：女性，31岁，右肾癌伴转移，胚系检测结果 FH c.525_528dup

典型病例 (NCT05877820)

4号受试者：男性，30岁，右肾癌术后复发，胚系检测结果 FH c.1027C＞T

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总结


国内外指南相继更新，新增遗传性肾癌基因检测的检测对象、检测内容、筛查和监测以及手术和系统治疗的全面的指导。


遗传肾癌综合征不同基因对应的的表型、治疗方式及预后存在一定差别；同一基因不同变异类型临床表型存在一定差别。


诊断：

  • 泌尿外科医生也要懂病理，特别是免疫组化；

  • 善于利用先进的辅助诊断手段（MRS，CD70 PET等）

  • 合理应用基因检测


治疗：

  • 诊断明确是治疗合理的前提

  • 非典型病例的治疗决策需要谨慎（年轻，影像学不典型，要不要微创，NSS把握等）

  • 手术与非手术的合理布阵

讲者简介


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孔文

上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科副主任医师，医学博士。

美国MD Anderson肿瘤中心访问学者；中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会少见肿瘤协作组委员及秘书；国际肾癌联盟（IKCC）医学咨询委员会专家。

参与获得2014年上海医学科技奖一等奖，2015年教育部高等学校科技进步一等奖和2015年华夏医学科技奖二等奖；2023年第三届“金山茶花计划”人民好医生（泌尿肿瘤领域）优秀专家；2024年获得国际肾癌联盟（IKCC） Cecile & Ken Youner青年学者研究奖。

曾获欧洲泌尿外科年会最佳摘要二等奖，上海泌尿外科年会青年论文竞赛二等奖。

以第一或通讯作者在EurUrol、NatCommun等发表多篇SCI论著；担任Medical Oncology, BMC 系列期刊，Frontiers系列期刊等审稿人。


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编辑：吴梦霞

审核：黄鹏程

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