间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征的诊疗建议 II | 2025加拿大泌尿外科协会指南

口服戊聚糖多硫酸钠（Elmiron）是否适用于间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）的治疗？

对于IC/BPS患者，专家小组有条件地不推荐使用口服戊聚糖多硫酸钠（PPS），相较于标准治疗（证据效果的确定性较低）。

注意：专家组认为PPS的好处微乎其微，副作用虽少但严重。

专家组更重视避免视力威胁性的色素沉着性黄斑病变和高应用成本，并不太在意PPS的有限益处。

口服PPS是唯一被FDA和加拿大卫生部批准用于治疗IC/BPS的口服药物。这种合成多糖化合物具有类似于糖胺聚糖的分子结构。其在IC/BPS中的作用机制是通过粘附于膀胱粘膜细胞上，缓冲细胞通透性并保护膀胱尿路上皮免受刺激物影响。

对几项随机对照试验（RCTs）以及网络荟萃分析比较了口服PPS与安慰剂、环孢素A或羟嗪的效果进行了分析，显示报告结果并不一致。由于六项RCTs共提供了1000名研究参与者的数据，因此未纳入观察性试验的结果。

大多数RCTs规模较小，有五项报告的患者数少于100人。多数研究也存在随访时间短的局限，平均仅为六个月。网络中的大多数配对研究结果存在显著异质性，但闭环直接和间接比较的结果基本一致。症状改善的定义在纳入的研究中有所不同。结果总结表见附录（可从cuaj.ca获取）。

基于三项对比口服PPS与安慰剂的RCTs分析，结果显示每1000名接受治疗的IC/BPS患者中仅约65名（95%置信区间[CI] 39人-181人）会体验到症状改善，优势比(OR)为1.34（95%CI 0.83–2.15）。重要的是，这三项研究对症状改善的定义各不相同。一项RCT报告了ICSI(间质性膀胱炎症状指数) 和ICPI (间质性膀胱炎问题指数) 评分的变化，分别显示基线平均差值仅为0.6分和0.4分。

鉴于总ICSI评分为0-20，ICPI评分为0-16，专家组认为平均变化分别为0.6和0.4分在临床上无意义（补充表2A；可从cuaj.ca获取）。

2020年Cochrane系统评价和网络荟萃分析也发现，口服PPS与安慰剂相比并未导致显著的症状改善（OR 1.14, 95% CI 0.40–3.35）或疼痛减轻（均差[MD] 0.42, 95% CI 1.04–1.91）（补充表2B；可从cuaj.ca获取）。

口服PPS的副作用包括腹泻、头痛、恶心、骨盆痛、腹痛、鼻咽炎、鼻窦炎、泌尿道感染、头晕和脱发。加拿大卫生部最近发布了关于长期PPS疗法导致色素沉着性黄斑病变风险的安全警告。

近期研究表明，长期PPS疗法与一种可能威胁视力的黄斑病变有关联。首次报道于2018年，并在更大规模的研究中得到证实，表明药物与疾病之间有强烈的关联。

PPS长期暴露似乎在其中起到了一定作用，受影响患者报告的累积剂量平均为1000-2000克，暴露时间为10-15年。

横断面研究证实累积剂量与毒性视网膜病的发生率/严重程度之间的相关性。一项研究表明，暴露量超过1500克的人群发生PPS黄斑病变的可能性几乎是暴露量为500-999克人群的五倍（OR 4.91, 95%CI 1.6-14.7）。

尚不清楚发展出PPS所致黄斑病变所需的最小累积暴露量；在一个病例报告中，特征性症状和发展诊断特征出现在累积剂量为435克时。也有证据表明每日PPS剂量可能影响黄斑变化的风险；较低的日剂量在长期使用PPS的患者中可能耐受性更好。

估计暴露3-5年以上且每日剂量约为300毫克的标准日剂量患者的患病率为20%-23%；而在累积暴露量为500-999克的患者中，患病率为13%。

患有PPS黄斑病变的患者通常报告阅读困难、缓慢适应低光或弱光环境、视力模糊或视物变形。大多数报告的病例主要是女性，年龄范围在30-70岁之间。

多模式视网膜成像（涉及眼底摄影、眼底自发荧光、光学相干断层扫描和近红外反射）显示视网膜色素上皮(RPE)和RPE-感光器界面的独特临床表型。在某些病例中，进行性RPE萎缩侵犯中心凹，并可能对中央视力构成长期威胁。视力敏锐度不是视觉功能障碍的敏感指标，即使在出现毒性迹象的患者中也相对保留，除非是在晚期伴有中心凹受累的萎缩、黄斑水肿或脉络膜新生血管形成的情况下。

主要治疗方法是建议停止用药。重要的是，应告知患者即使停用PPS后，PPS引起的黄斑病变仍可能继续进展。在一项涉及11名PPS相关黄斑病变患者的回顾性病例系列中，中位累积PPS暴露量为1970克，在所有患者停药后均未发现疾病消退的证据。相反，前瞻性视网膜成像显示受影响区域扩大，表明PPS相关的黄斑病变在停药后至少十年内仍会进展。

需谨慎对待，因为难以确定普通人群中服用PPS者的确切PPS相关黄斑病变的发生率。多年来，PPS作为IC/BPS疗法的主要药物被广泛处方，没有统一的视网膜筛查方案，早期疾病可能不易检测。另一方面，当前文献可能存在选择偏倚和筛查偏倚，可能高估了报告的流行率。所有现有研究均为回顾性研究，尚不能建立因果关系。需要进一步研究以完善更适合的筛查方案。

2020年12月15日，加拿大卫生部向医疗专业人士发出安全警告，提醒长期使用PPS和色素沉着性黄斑病变风险。（https://recalls-rappels.canada.ca/en/alert-recall/elmiron-pentosan-polysulfate-sodium-and-risk-pigmentary-maculopathy）。

PPS现在禁止用于有黄斑病变个人史的患者。建议医生在开始PPS之前评估风险和益处，并在开始治疗前获取眼科历史和视网膜检查。此后建议定期进行视网膜检查以早期发现黄斑病变。应告知患者报告视力变化，如阅读困难、缓慢适应低光或弱光环境、视力模糊，包括视野中心附近的模糊或波浪状视觉。

许多医生已经接诊了前来寻求建议的长期服用戊聚糖多硫酸酯（PPS）的老患者，并且随着对PPS使用的担忧持续传播，可能会有更多患者前来咨询。没有证据规范老用户的逐渐减量方案；但是，指南小组针对帮助长期服用戊聚糖多硫酸酯（PPS）的老患者停用口服戊聚糖多硫酸酯（PPS）提出了以下建议步骤：

1. 告知风险 基于观察性数据向患者说明潜在风险（见表 2）。

2.参与多学科会诊，决定是否继续治疗。选择继续口服PPS的患者应寻求转诊考虑基线眼科评估。

3.如果患者选择停止药物，使用一个被认为合理的逐步减量计划（例如，原本每天三次每次100毫克的患者可以先改为每天两次持续四周，然后每天一次持续四周，最后完全停止）。

4.在减量期间密切监测症状恶化或症状发作，并准备好根据症状表现型采用替代治疗方案。

间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）的最佳膀胱内灌注药物组合是什么？

根据目前可获得的文献证据，尚无法明确推荐某一种膀胱内灌注药物或其组合优于其他方案用于IC/BPS的治疗。

说明：这凸显了使用膀胱内灌注药物组合治疗IC/BPS患者的一个重要局限性。尽管在临床实践中这种做法较为常见，但支持某种特定干预措施优于其他方法的高质量证据仍较匮乏。

已有多种药物被研究作为IC/BPS的膀胱内灌注治疗选择。这些药物会被组合成药物组合，以达到最大程度的症状缓解。既往加拿大泌尿外科学会（CUA）和美国泌尿外科学会（AUA）的指南2均将膀胱内治疗列为IC/BPS的一种可行治疗方式。历史上常用的药物包括肝素、二甲基亚砜（DMSO）和利多卡因，它们既可以单独使用，也可以联合应用。树脂毒素和卡介苗（BCG）已被证实无效，目前不再推荐使用。此外还有多项研究评估了透明质酸（HA）、硫酸软骨素（CS）、奥昔布宁、戊聚糖多硫酸钠（PPS）、曲安奈德和布比卡因等药物的效果。

我们试图对评估膀胱内治疗在IC/BPS中作用的随机对照试验（RCTs）进行回顾，并依据GRADE系统对该指南中的证据进行分级。主要目标是确定最适合IC/BPS患者的膀胱内治疗方案。

最初我们尝试比较关于HA与CS的RCTs研究。遗憾的是，由于各研究在设计、所使用的膀胱内药物组合、样本量以及测量结果方面存在较大差异，因此无法得出有意义的结论或对这些干预措施进行优先排序。委员会决定通过完成对常用膀胱灌注混合药物的叙述性综述来提供背景信息。

一、肝素（Heparin）

肝素被认为是一种糖胺聚糖（GAG）类似物，有助于修复尿路上皮的黏膜屏障功能。已有部分非随机研究显示，在接受治疗3个月后，56%-73%的患者出现症状改善，且副作用极少。

Parsons等人开展了一项安慰剂对照交叉试验，比较由50,000单位肝素、200mg盐酸利多卡因及420mg碳酸氢钠组成的混合药液与仅含420mg碳酸氢钠的对照组在18例患者中的疗效。结果显示，治疗组在灌注后12小时平均疼痛减轻42%，而对照组为21%（p=0.04）。尿急症状也有所下降，治疗组减轻35%，对照组减轻13%（p=0.33）。

2015年一项纳入14例患者的交叉试点研究比较了50,000单位肝素+200mg利多卡因与单用200mg利多卡因的效果，结果显示治疗组在膀胱疼痛（38% vs. 13%，p=0.03）和尿急（42% vs. 8%，p<0.01）方面均有显著改善。

近期Moss等人完成了一项前瞻性随机对照试验，比较每周一次连续六周使用50ml DMSO+10mg曲安奈德与另一种混合药液（30ml 0.5%布比卡因+20mg曲安奈德+20,000单位肝素，简称BTH组）的疗效。结果显示，在70例患者中，DMSO组有63%的患者ICSI评分下降超过30%，而BTH组为43%（p=0.15），无统计学差异。DMSO组的夜尿和疼痛症状改善更明显，两组均观察到膀胱容量增加。共有3例患者因灌注不适退出研究，1例发生尿路感染。

二、二甲基亚砜（DMSO）

DMSO是一种具有抗炎和镇痛作用的有机溶剂，是FDA批准用于IC/BPS膀胱内治疗的药物之一，已在临床使用超过40年。多项小型随机对照试验表明，DMSO对缓解IC症状有效。

Perez-Marrero报告称，DMSO治疗组客观改善率达93%，主观改善率为53%，而对照组分别为35%和18%。Gallego-Vilar将患者随机分为两组：一组接受含DMSO的混合药液（DMSO+肝素+氢化可的松+碳酸氢钠），另一组在此基础上加用高压氧（HBO）。结果显示，20名接受DMSO治疗的患者中有14人疼痛、频率、夜尿和尿急症状改善；而在同时接受HBO治疗的10人中，DMSO的疗效更持久、更显著。

最近一项多中心、安慰剂对照的随机对照试验将50% DMSO组（n=49）与安慰剂组（n=47）进行比较。结果显示，DMSO组从基线到第12周ICSI评分变化显著优于安慰剂组（组间差异-1.5，95%CI -3.3—-0.3，p=0.02）。

此外，DMSO组在ICPI评分、排尿频率、排尿量、疼痛评分和整体评估方面均优于安慰剂组。有关Moss等人的研究详情，请参见上文“肝素”部分，该研究显示DMSO的疗效优于所比较的药物组合。

针对间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)的治疗，研究人员已对多种药物在不同剂量和组合方案中的应用进行了评估。根据小规模异质性研究显示，膀胱灌注疗法可能为部分IC/BPS患者带来些许益处。其中以膀胱症状为主（膀胱型表型），或膀胱疼痛症状尤为困扰的患者，可能从该治疗方案中获益最大。膀胱内灌注治疗似乎安全性良好，风险很小。然而，由于医院药房限制和护理资源不足，某些医疗机构可能难以提供这种治疗。

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