魏强教授、曾浩教授：PARPi联合治疗时代，如何最大化患者获益
近期，来自四川大学华西医院魏强、曾浩教授团队在《Critical Reviews in Oncology/Hematology》杂志上发表了一篇重磅综述，总结了PARP抑制剂 (PARPi) 在mCRPC患者中联合治疗的临床证据，旨在为mCRPC患者制定治疗方案并优化用药顺序提供参考。借此契机，我们特别邀请两位教授聚焦于PARPi在mCRPC阶段的治疗进展，分享真知灼见。
治疗格局焕新，PARPi赋能mCRPC精准治疗：PARPi通过抑制PARP酶催化活性、将PARP酶捕获在DNA损伤位点上、诱导转录-复制冲突，实现对肿瘤细胞DNA修复的多重打击，特别适用于BRCA/HRR突变的mCRPC患者。 临床数据丰富，PARPi+ARPI联合治疗彰显优势：多项Ⅲ期研究证实PARPi+ARPI联合疗法在BRCA/HRR突变人群中可显著延长PFS与OS，其中奥拉帕利+阿比特龙在疗效与安全性之间达成较优平衡。 精准识别人群，优化联合用药策略：联合治疗获益的核心在人群筛选。当前共识强调基因检测先行，优先选择BRCA/HRR突变患者，结合既往治疗史及患者耐受情况制定个体化治疗策略，以最大化临床获益。
1.直击DNA修复命门，PARPi如何撕裂肿瘤防线？
PARP酶家族由17种蛋白质组成，包括PARP-1、PARP-2等，主要功能是感应DNA损伤并启动修复反应，PARP-1是DNA损伤修复过程中最主要的PARP酶家族成员。肿瘤细胞同样依赖PARP酶介导的修复机制以维持存活。PARP抑制剂通过阻断这一修复通路，导致DNA损伤累积，从而诱导肿瘤细胞死亡。
PARPi的作用机制尚未完全阐明，目前提出的几种机制主要包括：(1) PARPi直接抑制 PARP酶的催化功能，导致DNA损伤累积引起肿瘤细胞死亡。(2) PARPi还可将PARP酶“捕获“在DNA损伤位点上，形成DNA-PARP复合物，扰乱DNA修复和复制，导致肿瘤细胞死亡。(3)DNA复制过程中可能形成“转录-复制冲突”，抑制PARP-1会削弱“转录-复制冲突”保护机制，使转录装置与复制装置发生“迎头碰撞”，造成DNA损伤，诱导肿瘤细胞死亡1。
图1.PARPi的作用机制
基于合成致死原理，BRCA/HRR突变的患者对PARPi更加敏感。PARP酶是修复单链DNA断裂所必需的酶，而同源重组修复通路（HRR，包括BRCA1/2等基因）是参与双链断裂的高保真修复通路。如果肿瘤细胞本身已存在BRCA/HRR突变，那么当PARP酶也被抑制后，DNA既不能靠单链断裂修复，也无法靠双链断裂修复。将导致肿瘤细胞DNA损伤快速累积，引起肿瘤细胞死亡1。
迄今为止，全球已获批了多个用于治疗mCRPC的PARPi，包括奥拉帕利、他拉唑帕利、尼拉帕利等。不同PARPi的药学性质，如PARP酶的抑制活性、捕获效能、持久的捕获能力、骨髓/血液分布和脱靶效应等，可能与PARPi的临床表现和安全性息息相关。其中，奥拉帕利与他拉唑帕利可增强PARPi在DNA上的驻留，表现出更为持久的捕获能力。但PARPi的捕获能力越强，可能会带来更强的不良反应，研究提示，对PARP-2的捕获可能会干扰正常组织（如骨髓）中的DNA修复功能，增加血液毒性风险。奥拉帕利骨髓/血液分布浓度最小且几乎不在骨髓中蓄积，这可能是奥拉帕利血液学毒性最低的原因所在1。
2. 从单药破局到联合突围：PARPi开启mCRPC治疗新纪元
目前，奥拉帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利等PARPi已在既往接受过化疗和/或ARPI治疗的mCRPC患者中开展研究。其中，PROfound研究是目前PARPi单药治疗mCRPC的试验中获益证据最充分、结果最明确的Ⅲ期随机对照研究，而尼拉帕利和他拉唑帕利均未开展单药治疗mCRPC的Ⅲ期临床试验。PROfound研究结果表明：在ARPI治疗后进展，且携带BRCA突变的mCRPC患者中，奥拉帕利相较序贯ARPI治疗中位OS延长至20.1个月，rPFS延长至9.8个月，较对照组提升三倍2。 基于PROfound研究的临床试验结果，奥拉帕利为ARPI经治且携带BRCA突变的mCRPC患者带来了精准治疗新选择，也成为首个获批用于该人群治疗的PARPi。尽管其他PARPi也显示出一定的抗肿瘤活性，但只有奥拉帕利在Ⅲ期临床试验中证实其单药治疗可改善携带BRCA突变mCRPC患者的OS1,2,3,4,5。为解决患者对单药治疗耐药并推动用药前移，研究人员进行了多项PARPi与ARPI联合治疗的研究。 在PARPi联合方案中，PARPi+ ARPI方案备受瞩目，PARPi+ARPI具有多项协同增效的机制，可实现1+1>2的效果1：①ARPI诱导“类HRR缺陷”状态，增强肿瘤细胞对PARPi的敏感性： ARPI抑制AR通路后，会下调HRR表达，诱导一种“类HRR缺陷”状态。此时肿瘤细胞将更加依赖PARP对DNA的修复作用，对PARPi的敏感性提高。②PARP-1参与AR信号转录过程， PARPi+ARPI双抑制破坏信号转录：PARPi可阻断PARP-1的活性，干扰其在AR转录复合物中的功能，从而抑制AR靶基因的表达，与ARPI联用时可从信号源头到转录输出形成双重抑制，增强抗肿瘤效应。③单用ARPI抑制AR信号后，PARP1/2活性上调，可能促进DNA修复与AR信号再激活。联用PARPi可抑制这个机制。④RB1/BRCA2双缺失的肿瘤细胞对ARPI耐药，PARPi可抑制这一耐药机制。
图2.PAPRi与ARPI的协同作用机制
基于PARPi+ARPI的协同增效机制，目前已有多项研究（PROpel：奥拉帕利+阿比特龙；TALAPRO-2：他拉唑帕利+恩扎卢胺；MAGNITUDE：尼拉帕利+阿比特龙）探索PARPi+ARPI一线治疗mCRPC。
在BRCA突变的患者中，奥拉帕利+阿比特龙6,7、他拉唑帕利+恩扎卢胺8、尼拉帕利+阿比特龙9,10均取得显著获益，分别降低71%、50%、21%的死亡风险；而在HRR突变的患者中，尼拉帕利联合阿比特龙未能带来显著OS获益，奥拉帕利+阿比特龙、他拉唑帕利+恩扎卢胺则可分别降低34%、38%的死亡风险。
图3. PROpel研究、TALAPRO-2研究、MAGNITUDE研究中BRCA/HRR突变患者的获益
安全性方面，奥拉帕利+阿比特龙11、尼拉帕利+阿比特龙12、他拉唑帕利+恩扎卢胺13分别有56%、75%、72%的患者发生≥3级AE。分别有16%、46%和30%的患者发生≥3级贫血；分别有4%、5%、16%的患者发生≥3级高血压。综合来看，奥拉帕利+阿比特龙是疗效、耐受性较好的治疗方案。
图4. PROpel研究、TALAPRO-2研究、MAGNITUDE研究的≥3级AE，≥3级贫血、高血压发生率
3.从分子突变到临床特征：如何锁定PARPi优势患者 为了患者获益最大化，联合治疗势在必行，如何筛选优势患者成为关键问题。首先，分子分型是治疗决策的基础。PARPi单药或联合治疗的疗效，都与BRCA/HRR突变状态密切相关1，对于这类患者PARPi+ARPI较ARPI可带来更大获益。 其次，mCRPC阶段既往治疗情况也是制定治疗决策的重要考量因素。对于新诊断的mCRPC患者，PROpel等研究证实PARPi+ARPI可为一线BRCA/HRR突变的mCRPC患者带来显著获益1。由于存在交叉耐药，对于mCRPC阶段使用过ARPI的患者再序贯ARPI单药往往获益有限14。对于已接受ARPI治疗BRCA突变的mCRPC患者，PROfound研究证实奥拉帕利单药可改善生存。 第三，安全性与耐受性是制定个体化治疗方案的重要考量。应综合考虑患者身体状况及合并症等因素选择耐受性良好的治疗方案。在血液学不良事件上，奥拉帕利联合阿比特龙治疗显示出数值上更低的贫血发生率，≥3级贫血发生率为16%，而他拉唑帕利联合恩扎卢胺的发生率为46%；对比非血液学不良事件，尼拉帕利具有数值上较高的高血压风险，而奥拉帕利较常见的不良事件为疲乏、恶心，相较尼拉帕利更易管理1，11-13。 名家视角，探讨PARPi联合治疗的临床应用 1. 基于PARPi+ARPI的协同增效机制，目前已有多项研究（PROpel；TALAPRO-2；MAGNITUDE）探索PARPi+ARPI一线治疗mCRPC。您如何看待他们针对未经HRR选择人群的疗效，未来PARPi方案的使用是否可以不依赖基因检测？ 三项同类研究结果不一，但总的来说，在无HRR突变人群中PARP抑制剂的表现不太理想。尼拉帕利MAGNITUDE研究由于疗效不佳终止了HRR突变阴性队列，而奥拉帕利PROpel和他拉唑帕利TALAPRO-2虽然都达到了全人群主要终点rPFS，但均未能获得FDA ODAC会议支持用于mCRPC全人群。 FDA对于PARPi联合ARPI用于mCRPC全人群的审慎态度我们从2025年5月召开的FDA ODAC审评会议上可见一斑14。尽管TALAPRO-2在全人群中达到了OS终点，但FDA强调： 1.缺乏对非HRR突变人群设定的正式统计检验，导致存在假阳性的可能性以及结果的偶然性，特别是针对占到mCRPC 70%的非HRRm患者更应审慎解读这种亚组分析结果； 2.OS结果的适用性：对照组后续治疗PARPi的使用比例极低仅4%，即使BRCAm也仅有16%，这一情况与真实世界SOC不符，导致可能试验组的疗效被高估。此外，根据FDA标准重新分层后HRR状态不明（单独ctDNA或单独组织检测阴性）和HRR非突变（ctDNA和组织检测同时阴性）亚组OS的HR分别为0.99和0.77，这一结果令人困惑，加重了FDA对结果偶然性的担忧。 3.他拉唑帕利+恩扎卢胺的不良事件，尤其是≥3级贫血发生率较高，42%的患者需要输血。这对占到mCRPC 70%的非HRRm患者这种低获益人群造成不合理风险。因此，FDA顾问委员会以8:0的投票结果，不建议他拉唑帕利+恩扎卢胺扩大适应证至一线mCRPC全人群。
图5. 国内外指南对PARPi联合ARPI一线治疗mCRPC的优先推荐
此外，2024年晚期前列腺癌共识会（APCCC）也就是否应在一线mCRPC患者接受PARPi+ARPI联合治疗前先进行基因检测展开了讨论，结果显示：有95%的医生支持进行基因检测18。目前国内外权威指南（CSCO、EAU、NCCN）也依然坚持“先筛选，再治疗”的策略15-17。可见，在使用PARPi+ARPI联合方案前，优先进行基因检测依旧是各大权威指南的共识与临床专家的一致意见。
因此，一线mCRPC患者是否使用PARPi+ARPI联合方案，仍需以基因检测为前提，精准识别真正获益人群。
2. 新诊断的mCRPC患者往往在mHSPC阶段已接受过如ARPI、多西他赛等药物的治疗，这种情况下我们应当如何排兵布阵，为患者选择最合适的治疗方案呢？
在选择最佳一线治疗方法时应充分考虑患者既往接受治疗和基因突变的情况。由于PLATO研究证实了交叉耐药的存在，即在ARPI治疗期间出现PSA进展的前列腺癌患者，换用另一种ARPI并不能带来显著的临床获益19。2025年EAU前列腺癌指南强烈建议既往接受过ARPI治疗的mCRPC患者应避免序贯ARPI治疗15。
此外，在2024年APCCC大会上，对于mHSPC阶段携带BRCA2突变并接受ARPI+ADT治疗的的mCRPC患者，专家们对后续用药策略进行了深入讨论：44%的专家认为应续贯PARPi+ARPI联合治疗，49%的专家认为应序贯PARPi单药治疗，对于在mHSPC阶段使用ARPI+ADT+多西他赛治疗且携带BRCA2突变的mCRPC患者，41%的专家认为应使用PARPi+ARPI联合治疗，55%的专家认为应序贯PARPi单药治疗18。
目前，对于尚未接受过ARPI治疗且携带BRCA/HRR突变的mCRPC患者，一线时使用PARPi联合ARPI治疗已有充分的循证依据。至于在mHSPC阶段经历过ARPI治疗且携带BRCA/HRR突变的mCRPC患者，无论是国际指南还是专家共识，都一致认为ARPI不应再作为续贯方案。这类患者在一线阶段应使用PARPi单药还是联合治疗仍需进一步研究和验证。
随着分子分型和精准治疗的发展，PARPi在mCRPC治疗中的价值日益凸显。大量研究证据表明，在BRCA/HRR突变患者中，PARPi+ARPI可显著延长生存。奥拉帕利作为首个在mCRPC中获批的PARPi，凭借其良好的疗效与安全性，在联合治疗中展现出突出优势。
结合PARPi在特定人群中的明确获益、ARPI间潜在的交叉耐药机制以及不同PARPi+ARPI联合方案在安全性方面的差异，临床实践中应结合分子分型、既往治疗史及患者耐受性，精准选择治疗策略。未来，随着真实世界数据积累及机制研究深入，PARPi联合治疗有望进一步优化mCRPC患者的个体化诊疗路径，提升生存质量与治疗获益。
魏强 教授 主任医师、博导。 四川大学华西医院泌尿系统疾病中心主任、泌尿外科学科主任、泌尿外科研究所所长，四川省肾病与泌尿系统疾病临床研究中心主任。 中央干保委会诊专家、中华医学会泌尿外科学分会副主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌、肾癌专委会副主任委员、中国抗癌协会男生殖肿瘤专委会副主任委员。 获吴阶平泌尿外科医学奖、“天府万人计划-天府名医”；中华泌尿外科杂志副总编辑、中华医学杂志英文版及中华外科杂志编委。 曾浩 教授 四川大学华西医院泌尿外科，教授、博士生导师。 中华医学会泌尿分会青年委员会委员兼秘书长，中华医学会泌尿分会肿瘤学组委员，中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会委员兼副秘书长/青年委 员会副主任委员，CSCO前列腺癌/CSCO尿路上皮癌/CSCO肾癌专家委员会委员，四川省泌尿外科专委会常务委员，四川省泌尿外科专委会肿瘤学组副组长，四川省肿瘤（精准治疗） 学会泌尿生殖肿瘤专委会主任委员，四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常务委员兼秘书长。 先后主持国家自然科学基金5项， 以第一或通讯作者在国际知名杂志发表 论著近120篇。 #前列腺癌规范化精准诊疗与全程管理系列学术活动 参考文献（上下滑动阅读） 1. Zhao J, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2025 Jun;210:104698. 2. de Bono, et al. N Engl J Med 2020;382:2091-102. 3. Smith MR, et al.Lancet Oncol. 2022 Mar;23(3):362-373. 4. de Bono JS,et al. Lancet Oncol. 2021 Sep;22(9):1250-1264. 5. Alan H. Bryce, et al. ASCO GU 2025. Abstract 155. 6. Noel W. Clarke, et al. 2023 ASCO-GU LBA 16. 7. Neal Shore, 2024 ASCO GU, Abs 165. 8. Fizazi K, et al. ASCO GU 2025. D15. 9. Chi KN, et al J Clin Onco12023:413339-3351. 10. Chi KN et al. 2023 ESMO. abstract LBA85. 11. Saad F,et al. Eur Urol Oncol. 2024 Dec;7(6):1394-1402. 12. Chi KN,et al. Ann Oncol. 2023 Sep;34(9):772-782. 13. Neeraj Agarwal, et al. 2025 ASCO GU.LBA18. 14. FDA. Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) Meeting Opening remarks May 21st, 2025 15. P. Cornford, et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-2025 16. 中国临床肿瘤学会( CSCO)前列腺癌诊疗指南. 2024. 17. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology (NCCN Guidelines®️). Prostate Cancer Version 2.2025. 18. Gillessen S, T et al . Eur Urol. 2025 Feb;87(2):157-216. 19. Attard, G., et al. J Clin Oncol, 2018. 36: 2639. 声明：本内容仅供医学药学专业人士阅读，不构成实际治疗建议。转载请后台联系授权，侵权必究！ 编辑：吴梦霞 审核：黄鹏程
