间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征的诊疗建议 III | 2025加拿大泌尿外科协会指南
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膀胱内注射A型肉毒杆菌毒素（BTX-A）是否适用于间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）的治疗？
膀胱逼尿肌内注射A型肉毒毒素（BTX-A），无论是否联合水扩张治疗，有条件推荐作为对其他治疗无效的间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）患者的治疗选择（疗效证据确定性非常低）。
注：专家小组认为BTX-A治疗收益幅度较小且危害幅度较小，在患者价值观与偏好存在重大不确定性的情况下，干预措施的获益可能更占优势。这强调实施BTX-A治疗的决策应充分考虑患者价值观与偏好。专家小组认为该方法对尿急、尿频症状更困扰的患者群体可能更有效，但理想适用人群仍未明确界定。
BTX-A是一种细菌神经毒素，作为神经肌肉阻滞剂发挥作用，能抑制突触前神经纤维末梢释放乙酰胆碱。目前该药物获准用于治疗包括膀胱过度活动症（OAB）在内的多种病症，但针对间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）适应症仍属于超说明书用药。
专家组审查了7项小型随机对照试验，共纳入291名受试者作为证据来源，未纳入观察性研究。多数研究因随访期较短而存在局限，平均随访时间仅4.7个月。
由于除一项研究外，其余均将A型肉毒毒素（BTX-A）与膀胱水扩张术（HD）联用，因此难以单独评价BTX-A的疗效。除Kuo等研究的亚组（15例患者接受200单位注射和Manning等使用500单位A型肉毒杆菌毒素的研究外，所有治疗方案均采用100单位。此外，各研究间BTX-A注射技术也存在差异。
根据专家小组的汇总分析，与对照组（水扩张术或安慰剂）相比，接受BTX-A治疗的患者在疼痛（通过视觉模拟量表 [VAS] 评估）（均差0.6，95%CI：下限降低1.3至上限升高0.2）、ICSI症状评分（均差1.6，95%CI：下限降低3.0至上限降低 0.3）和 ICPI 症状评分（均差1.7，95%CI：下限降低3.0至上限降低0.4）方面观察到小幅改善。然而仍不确定BTX-A对该患者群体的疼痛症状是产生微小差异还是毫无影响。
值得注意的是，BTX-A可能增加的膀胱容量在各研究中未能充分体现，这可能是间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）患者整体临床改善的潜在因素。鉴于数据匮乏、偏倚风险和研究设计的异质性，无法绝对认定其疗效。
在不良事件（AEs）方面，三项随机对照试验的汇总结果显示：每1000名间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）患者中，接受A型肉毒杆菌毒素（BTX-A）治疗者比对照组多39例会出现急性尿潴留（相对风险[RR] 1.56，95%置信区间0.44-5.53）。
基于四项随机对照试验的数据显示，每1000名IC/BPS患者中，BTX-A治疗组比对照组多42例会发生尿路感染（RR 1.34，95%CI 0.60-3.02）。其他已知潜在不良事件包括短暂性轻度肉眼血尿、注射部位疼痛及流感样症状（详见附表3，见cuaj.ca网站）。
需要强调的是，虽然需要清洁间歇导尿（CIC）的急性尿潴留较为罕见，但由于IC/BPS患者本身存在疼痛，这种情况可能会给他们带来很大困扰。治疗前应充分告知患者可能需要接受CIC的可能性。在某些情况下，可提前指导患者掌握CIC操作技能，以备BTX-A注射后可能需要使用。
尽管需要一定的医疗资源、疗效具有短期局限性，且需就自我导尿的可能性对患者进行适当指导，但专家小组认为将其作为治疗选择是可接受且可行的。同时强调需要开展更多采用前瞻性对照和长期随访的多中心随机对照试验。此外，研究应着重探索最有效的A型肉毒毒素注射技术。
一项多中心安慰剂对照随机对照试验已完成受试者招募，在本文发表时数据收集工作仍在进行中（临床试验注册号NCT05141006），该研究有望为此问题提供重要见解。
治疗Hunner病变型间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)的最佳治疗模式是什么？
在Hunner病变（HLs）患者群体中，有条件推荐采用电灼疗法、病灶内注射曲安奈德或逼尿肌内注射A型肉毒杆菌毒素±膀胱水扩张术（HD）作为治疗选择（疗效证据确定性非常低）。
注：由于缺乏直接比较研究，专家小组无法对这些干预措施进行优先排序。专家小组对获益与风险的评估表明，与经尿道切除术（TUR）相比，电灼疗法、病灶内注射曲安奈德和逼尿肌内注射A型肉毒杆菌毒素±水扩张术（HD）能在疼痛和症状评分方面带来相似的改善效果，且并发症发生率更低。对于诊断不明确或疑似恶性肿瘤的病例，可优先考虑经尿道切除术。
Hunner病变是一种罕见的膀胱病变类型，表现为红色黏膜斑块伴伴小血管向中央苍白瘢痕放射状分布，在老年患者中更为常见。MAPP研究开展的深度表型分析显示，该病变在50岁以下间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）患者中患病率为4%，而在70岁以上人群中可高达55%。
目前其病理生理机制尚不明确。与无Hunner病变的患者相比，伴发该病变的IC/BPS患者通常表现出更严重的尿频、夜尿症状，更高的间质性膀胱炎症状指数（ICSI）评分，且年龄更大。91Hunner病变已被确认为一种独立的IC/BPS表型，并有其特定的治疗建议。
伴有Hunner病变（HLs）的患者可能比无HLs患者获得更佳的治疗反应。因此，通过膀胱镜检查明确是否存在亨特氏病变至关重要。针对HL表型的治疗方案可包括病灶电灼术、向病变部位注射曲安奈德、逼尿肌内A型肉毒毒素注射以及口服环孢素A。对于部分难治性病例，需考虑重建手术。
本指南旨在确定HL-IC/BPS表型的最佳治疗模式。我们发现现有数据仅通过非对照观察性研究比较了这些治疗方式与不治疗的差异。仅有一项随机对照试验（RCT）对Hunner病变的经尿道切除术（TUR）与电灼术进行了对比。我们将疼痛与间质性膀胱炎疼痛指数（ICPI）/膀胱疼痛综合征严重程度指数（CSI）结局的研究结果汇总于补充表格4（详见cuaj.ca网站），并尝试对现有各种治疗方法进行比较分析。
观察性研究的分析发现，与不治疗相比，电灼术显著改善了疼痛（视觉模拟评分，均差-5.7，95%CI -6.8至-4.6）。电灼术还改善了ICPI和ICSI评分（ICPI 均差 - 9.6，95%CI -12.2至-7.0；ICSI 均差 -7.9，95%CI -10.7至-5.1）。
Hunner 病变应进行活检以排除恶性肿瘤等严重病变。经尿道完整切除病灶已被研究作为一种治疗手段。观察性研究显示，与未治疗组相比，单纯经尿道切除术（TUR）（均差-7.8，95%CI -7.9至-7.7，n=218）及联合水扩张（HD）治疗能显著改善疼痛（均差-8.4，95%CI-8.52至-8.28，n=44）。现有数据不足以评估TUR±HD对ICPI/ICSI评分的影响。
一项纳入126名患者的随机对照试验对比了TUR与电灼术的疗效与安全性。93两组在无复发生存期上无显著差异：TUR组中无复发生存期为12.2个月（95%CI 11.1-17.6），电灼组为11.5个月（95%CI 9.0-16.1）（p=0.7）。随访12个月时，两组在疼痛总体缓解、ICSI或ICPI评分方面均无显著差异。两组所有结局指标较治疗前均有显著改善（均p<0.05），但TUR组并发症发生率高出两倍以上，其中膀胱损伤发生率TUR组为7.9%，电灼组为3.4%。
两项观察性研究(n=372)显示，曲安奈德注射组的疼痛改善程度显著优于未治疗组(均数差-2.8，95%置信区间-6.13至-0.53)。但现有数据不足以评估曲安奈德对ICPI/ICSI评分的影响。
在一项小型观察性研究中，与未治疗组相比，逼尿肌内注射A型肉毒毒素（BTX-A）显著改善了疼痛症状（n=20，MD -3.4，95%CI -4.4至-2.4）。BTX-A治疗后的ICPI和ICSI评分均较未治疗组有所改善（n=20；ICPI的MD -5.9，95%CI -6.9至-4.9；ICSI的MD -6.6，95%CI -8.2至-5.0）。
口服环孢素A在HL及非HL型IC/BPS患者中的证据讨论见下文 “口服环孢素A是否适用于IC/BPS的治疗？” 部分。
口服环孢素a是否适用于治疗间质性膀胱炎 / 膀胱疼痛综合征（IC/BPS）？
专家组未对环孢素A（Cy-A）用于治疗Hunner溃疡型间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（HL-IC/BPS）提出支持或反对建议。专家组认为，目前证据不足，无法确定环孢素A在合并 Hunner 溃疡（HL）患者与无Hunner溃疡患者中的疗效或安全性差异。
注意: 专家组注意到，该药物在两种表型患者中均显示出中等程度的治疗效果，但同时伴有中等程度的不良事件风险。尽管不良事件（AEs）发生率较低，但专家组认为高血压和肾功能不全等不良事件具有重要临床意义。
专家组认识到，加拿大部分泌尿外科医生将口服环孢素A作为难治性IC/BPS患者的治疗选择之一。总体而言，专家组认为，该治疗需在具备完善基础设施的医疗环境中开展，以便密切监测药物浓度和不良反应。临床医生在决定使用环孢素A时，必须与患者共同决策，权衡潜在的适度获益与风险。
环孢素A是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，主要用于器官移植患者及多种自身免疫性、炎症性疾病，其主要通过T细胞途径发挥免疫抑制作用。尽管环孢素A已在IC/BPS患者中应用多年并显示出一定疗效，但与该疾病的大多数治疗方法一样，其在IC/BPS 领域的循证医学证据有限。仅有一项2005年的随机对照试验（RCT）对64例患者进行了口服环孢素A与口服硫酸戊聚糖钠（PPS）的对比研究，其余证据主要为回顾性、非对照观察性研究。
2022年美国泌尿外科协会（AUA）指南将口服环孢素A治疗列为 “可选方案”，证据强度为“C级”，“尤其” 适用于合并Hunner 溃疡的患者。鉴于其作用机制及Hunner溃疡型IC/BPS可能代表该疾病的一种炎症表型这一假设，将重点放在Hunner溃疡患者上是合理的。
2012年，Forrest等人报道了其对三个中心44例IC/BPS患者的回顾性研究系列，其中34例合并Hunner溃疡，10例无Hunner溃疡，接受口服环孢素A治疗，平均随访时间为15个月至30个月。患者若出现膀胱镜评分（GRA）改善 50% 或间质性膀胱炎症状指数（ICSI）总分至少改善 50%，则被视为有效。
结果显示，Hunner溃疡组患者的有效率更高34例中有23例有效，而10例非Hunner溃疡型IC/BPS患者中仅有3例符合有效标准。观察到的不良事件包括皮肤淋巴瘤、肾功能不全、高血压、脱发、口腔溃疡和痛风，多达一半的患者报告了不良事件。该研究未设计用于显示IC/BPS不同表型之间的疗效差异。事实上，环孢素A在IC/BPS不同表型中的疗效比较从未被预先评估过。
我们的专家组试图分别评估口服环孢素A在合并Hunner溃疡和无Hunner溃疡的 IC/BPS 表型中的证据基础。除了前面讨论的 RCT （纳入了Hunner溃疡型IC/BPS和无Hunner溃疡的IC/BPS患者）和观察性研究（纳入了Hunner 溃疡型IC/BPS和非Hunner溃疡型IC/BPS患者，但也包含了Hunner溃疡患者的详细数据）外，还发现了一项评估51例 Hunner 溃疡型IC/BPS患者使用环孢素A的观察性研究。
在完成研究的37例患者中，平均随访3年。37例中有31例（84%）患者病情中度或明显改善，ICSI评分（8.9±5.7）低于无应答者（21.3±7.0，P=0.001）。不良事件数据有限，但有9例患者在开始环孢素A治疗后报告新发或加重的高血压。专家组得出结论，缺乏足够证据对基于 IC/BPS 表型的环孢素A治疗提出建议。
IC/BPS仍然是一种具有挑战性的疾病且缺乏临床决策的证据基础。本指南的目的，我们选择了五个临床相关的问题，使用GRADE方法进行评估。为了读者的利益，我们还努力提供了更多的一般背景信息，以说明IC/BPS患者的常规治疗。
总体而言，支持IC/BPS的许多治疗方案的高质量数据仍然缺乏。这在制定指南推荐意见时带来了挑战。值得注意的是，所有的建议都是有条件的，这意味着临床护理的重点应该是与我们的患者共同决定，“最佳治疗”将主要反映我们的患者对特定治疗的利弊价值观和偏好。
有条件的推荐也意味着新的、高质量的证据更有可能改变理想效果和不理想效果之间的平衡，以及未来的指南推荐意见。通过这种方式，在制定本指南的系统过程中发现的局限性可以帮助指导未来的研究工作，使我们能为IC/BPS患者提供更好的治疗支持。
利益冲突：Doiron博士获得了免疫笔记和雷德利夫医学的研究资助。安德鲁斯博士是艾伯维的顾问委员会成员。他是艾尔建/艾伯维、安斯泰来和霍利斯特的顾问委员会成员；曾在艾尔建/艾伯维、安斯泰来、Laborie辉瑞和Searchlight Pharma的支持下进行过演讲；并获得了Searchlight Pharma公司/波士顿科学公司的研究资助。他是艾伯维的顾问委员会成员和发言人。
Nguyen博士是艾尔建和安斯泰来的顾问委员会成员；安斯泰来公司的发言人；并获得了艾尔建、安斯泰来和辉瑞的资助和/或酬金。尼克尔曾担任Inmunotek、OM Pharma和雷德利夫医学的顾问;获得免疫笔记的酬金(从Inmunotek“实物”收到用于临床试验的Uromune疫苗)；并参与了Inmunotek支持的临床试验(MV140首次在北美研究中获得Inmunotek的“实物”支持)和MIcroGenDx(泌尿微生物组研究)；所有“实物”支持(尼克尔博士或他的机构没有得到直接的财政支持)。其余的作者和审稿人没有报告任何与本工作相关的竞争性个人或经济利益。
本节校对专家：拜合提亚·阿扎提 新疆医科大学第一附属医院
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