关于转移性去势初治和去势敏感性前列腺癌指南 I | 2025年加拿大泌尿外科协会-加拿大泌尿肿瘤学会指南

转移性前列腺癌（PCa）仍然是一种不可治愈的疾病。在加拿大，约有8%的前列腺癌患者初诊时即被诊断为转移性疾病，2018年大约有1200名男性被诊断为原发性转移性PCa。

原发性转移性PCa的主要治疗手段是雄激素剥夺治疗（ADT），包括手术或药物去势。虽然上述治疗早期对几乎所有患者都有效，但最终疾病会不可避免的进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），表现为前列腺特异性抗原（PSA）升高、病灶负荷增加和/或症状恶化。

转移性PCa的预后较差，中位总生存期（OS）约为3-4年。相比于局限性疾病发展为转移的前列腺癌，原发性转移性PCa的总体预后更差。过去十年中，多项改变临床实践的研究表明，通过包括全身系统治疗和原发灶治疗的强化ADT治疗方案，可以改善未去势治疗/去势敏感性转移性前列腺癌（mCNPC/mCSPC）患者的预后。

加拿大泌尿外科学会（CUA）与加拿大泌尿肿瘤学会（CUOG）合作，制定本指南以优化对mCNPC/mCSPC患者的治疗管理。

本指南检索了EmBASE和Medline数据库，涵盖2000年1月至2025年1月之间发表的所有与mCNPC或mCSPC相关的文献，关键词包括“prostate cancer”（前列腺癌）、“hormone-sensitive”（激素敏感）、“castration-naïve”（去势初治）、“castration sensitive”（去势敏感）、“androgen deprivation”（雄激素剥夺）、“chemotherapy”（化疗）、“androgen receptor-axis targeted therapy”（雄激素受体轴靶向治疗）和 “metastatic”（转移性）。

本指南专家小组由具有丰富mCNPC/mCSPC管理经验的泌尿外科医生、肿瘤科医生和放疗科医生组成。指南通过小组共识达成。推荐的证据等级和推荐强度采用WHO修订的牛津循证医学中心分级系统，并参考了修正的GRADE方法学：推荐强度用“强”或“弱”表示。若缺乏1级证据，指南将尝试提供专家意见以帮助临床决策。

对于新诊断的PCa，若存在以下任何高危特征（PSA>20 ng/mL、 Gleason评分>7、临床分期T3或更高）的男性，应进行胸部、腹部、盆腔CT及骨扫描（锝-99m亚甲基二膦酸盐[99mTc-MDP]）分期（证据级别3，强推荐）。

前列腺癌常规影像学分期包括使用99mTc-MDP进行骨扫描以评估骨转移情况，以及腹盆部CT评估淋巴结及内脏转移。在高危患者中，由于肺转移是最常见的转移脏器，因此应可考虑进行胸部CT。

以前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向PET/CT为代表的新型影像学技术，在敏感性和特异性方面优于常规影像学检测方法；但目前其在加拿大尚未普及，Health Canada仍将其视为实验性技术。值得强调的是，正是基于此，所有关于mCNPC/mCSPC的3期临床试验均使用常规影像进行分期和风险评估。

被诊断为转移性PCa的患者，应基于常规影像和活检结果，将其分为高负荷/高风险或低负荷/低风险组以评估预后（证据等级2，弱推荐）。

在mCNPC/mCSPC的临床试验中，常使用实际的预后因素进行分层。CHAARTED研究根据疾病负荷进行分类：高负荷定义为存在内脏转移，或≥4个骨病灶且至少1个位于椎体或盆骨之外；其余则为低负荷。

LATITUDE研究根据三个标准定义高风险患者：内脏转移、≥3个骨转移灶或Gleason评分≥8；满足其中两个或以上者定义为高风险，少于两个则为低风险。

有研究表明，CHAARTED与LATITUDE分类标准之间约有18.2%的差异；然而，影像学或PSA提示的疾病负担及高分级肿瘤与更差的预后相关。

所有mCNPC/mCSPC患者均应接受种系基因检测和肿瘤基因组分析（证据等级2，强推荐）。

如CUA前列腺癌基因检测指南所述，转移性患者应接受种系检测和肿瘤基因组分析。种系检测非常关键：多项研究发现，转移性PCa患者中致病或可能致病突变（P/LP）比例显著高于局限性PCa。

在一些研究中，转移性PCa患者中种系P/LP突变的比例高达18%。如2023年CUA指南强调，基因检测可发现P/LP突变，用于评估未来癌症风险并启动家族成员的级联检测。与此同时，亦需对肿瘤进行基因组分析，以对预后进行评估并筛选可能从靶向治疗中获益的患者。如果先进行了体细胞检测且未发现P/LP突变，则可能无需进行种系检测。 

对新诊断为转移性前列腺癌的男性应启动ADT治疗（证据等级1，强推荐）。

连续ADT是转移性前列腺癌的标准治疗方案，间歇性ADT可在特定患者中酌情考虑。

雄激素受体（AR）信号在前列腺癌的进展中起关键作用，因此原发性mCNPC高度依赖睾酮驱动。因此，ADT治疗是mCNPC管理的第一步，也是所有转移性前列腺癌治疗的基础。ADT可通过手术去势（睾丸切除术）或使用药物抑制睾丸间质细胞合成睾酮（如GnRH激动剂或拮抗剂）来实现。

关于ADT的最佳起始时机，已有多项研究探讨，其中两项系统综述表明，早期治疗比延迟治疗能改善总体和癌症特异性生存率，并降低骨相关事件的发生率。更重要的是，mCNPC的早期ADT治疗也是联合其他如如多西他赛（docetaxel）或AR轴抑制剂在内的系统治疗的前提。

尽管ADT伴有较多副作用，并可能增加心血管事件的风险，但证据尚不一致。间歇性雄激素抑制（IAS）通过PSA水平来决定治疗间歇，可改善生活质量；然而，对于mCNPC应优先采用连续ADT，仅在特定患者中、并在密切随访下考虑IAS。关于ADT相关不良事件的处理及预防，详见CUA指南《加拿大泌尿外科学会ADT不良事件及管理策略指南》。

对于低负荷转移性疾病患者，应考虑对前列腺进行外照射治疗（证据等级2，强推荐）。

在低瘤负荷mCNPC患者中，理论上能从前列腺原发病灶的治疗中获益：如降低局部病灶进展所带来的影响，并去除可能分泌细胞因子和生长因子的肿瘤源，从而减缓疾病进展。

两项随机对照研究评估了外照射治疗（EBRT）对mCNPC的影响：

研究共432名mCNPC患者，PSA>20ng/mL，随机分配接受ADT联合前列腺EBRT或单独ADT。EBRT最初剂量为70Gy（35次，每次2Gy，7周完成），后增加一个等效的可选方案为57.7Gy（19次，每次3.04Gy，每周三次，6周完成）。患者基线时中位PSA为142ng/mL，67%的患者有超过5个骨转移灶。

最终研究结果显示：EBRT组中位PSA进展时间改善（15个月 vs 12个月，HR 0.78，95%CI 0.63–0.97，p=0.02），但OS无显著差异（HR 0.90；95%CI 0.70–1.14，p=0.4）；亚组分析显示，转移灶少于5个和无骨痛的患者EBRT获益最大。

研究为英国与瑞士进行的一项多组多阶段（MAMS）随机试验，旨在评估多种高风险局部晚期和mCNPC治疗策略：其中EBRT研究臂共纳入2061名mCNPC患者，分配至ADT联合EBRT或ADT单用组。中位PSA为97ng/mL；其中819人（40%）符合CHAARTED标准定义的低负荷转移，1664人（81%）无骨痛。EBRT治疗方案有两种：36Gy（每周一次，共6次，每次6Gy）或55Gy（每周五次，20次，每次2.75Gy，四周完成）。预设亚组分析按基线转移负荷（高 vs 低）进行。

与HORRAD结果类似，EBRT改善了无治疗失败生存期（FFS）（HR 0.76，95%CI 0.68–0.84，p<0.0001），但对OS无显著影响（HR 0.92，95%CI 0.80–1.06，p=0.266）。亚组分析显示，低负荷组FFS改善显著（HR 0.59，95%CI 0.49–0.72，p<0.0001；与转移负荷的交互作用p=0.002），且OS亦有改善（HR 0.68，95%CI 0.52–0.90，p=0.007）；而高负荷患者中未观察到OS改善（HR 1.07，95%CI 0.90–1.28，p=0.420）。

尽管这两项研究未显示EBRT对总体mCNPC患者的生存益处，但均表明低负荷转移患者从局部治疗中获益最大。STOPCAP荟萃分析整合了上述研究数据，进一步证实了在骨转移灶少于4个的患者中，EBRT能提升7%的三年生存率。

本节译制专家：邵彦翔  四川大学华西医院

本节校对专家：拜合提亚·阿扎提  新疆医科大学第一附属医院

在转移性中晚期前列腺癌（mCNPC）中，根治性前列腺切除术仅应在临床试验环境中进行（专家意见，强烈推荐）。

目前，关于根治性前列腺切除术在mCNPC中的获益的证据有限；然而，HORRAD和STAMPEDE的结果表明，某些mCNPC患者能从手术中获益。目前有许多临床试验正在评估这一问题，包括：TRoMBONE试验（一项随机对照可行性试验，测试根治性前列腺切除术在骨转移寡转移前列腺癌患者中的应用）、22 SWOG1802（对转移性前列腺癌患者进行标准全身治疗，可加或不加确定性治疗；https://www.swog.org/clinical-trials/s1802）、G-RAMPP/AUO-AP-75/13（探讨根治性前列腺切除术作为有限骨转移前列腺癌患者主要治疗手段的影响）23，以及IP2-ATLANTA（转移性前列腺癌局部肿瘤的附加治疗——新型治疗算法评估，一项多中心二期随机对照试验方案）24。在这些试验的结果明确根治性前列腺切除术在mCNPC中的影响，以及更重要的是，明确哪些患者受益最大之前，不建议对mCNPC患者进行原发病灶切除。

对于至少具备以下三项中的两项的mCNPC患者，阿比特龙（每日1000mg）联合泼尼松（每日5mg）加雄激素剥夺疗法（ADT）是一种可选治疗方案：Gleason评分≥8分、骨扫描≥3处骨转移或存在内脏转移（证据等级1，强烈推荐）

对于mCNPC患者，可考虑使用醋酸阿比特龙（每日1000mg）联合泼尼松（每日5mg）加ADT（证据等级3，弱推荐）。

醋酸阿比特龙是阿比特龙的前体药物，而阿比特龙是一种CYP17A1抑制剂；CYP17A1在雄激素合成中表达且为雄激素合成所必需。初步研究表明，醋酸阿比特龙与泼尼松联合使用，无论是在多西他赛治疗前还是后，均可改善转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的生存期。

LATITUDE和STAMPEDE两项试验评估了醋酸阿比特龙在mCNPC/转移性去势耐药性前列腺癌（mCSPC）中的影响。在LATITUDE试验中，1199例患者被随机分配至醋酸阿比特龙（1000mg）加泼尼松（5mg）每日一次口服和ADT组，和仅ADT组。

符合资格的患者包括具有至少三项高危特征中的两项的mCNPC患者：Gleason评分≥8分、骨扫描≥3处骨转移或除淋巴结转移外存在内脏转移。中位随访时间为51.8个月的总生存期（OS），醋酸阿比特龙加泼尼松组（中位53.3个月[95%CI 48.2~未达到]）的OS显著长于安慰剂组（中位36.5个月[95%CI：33.5~40.0]），风险比（HR）为0.66（95%CI：0.56~0.78，p<0.0001）。

对疾病负担影响的事后探索性分析显示，仅在高负荷患者中，OS有所改善（醋酸阿比特龙加泼尼松和ADT组487例，仅ADT组468例[HR 0.62，95%CI：0.52~0.74，p<0.0001]）； 然而，在本研究中，仅有少数患者患有低体积疾病（醋酸阿比特龙加泼尼松和ADT组n=110，仅ADT组n=133[风险比0.72，95%CI：0.47−1.10，p=0.1242]）。

在STAMPEDE试验的阿比特龙组中，评估了醋酸阿比特龙和泼尼松龙在mCNPC患者中的疗效。27本研究纳入了1917例mCNPC患者，包括：新诊断且转移、淋巴结阳性或高危局部晚期（至少具备以下两项特征：cT3或cT4分期、Gleason评分8-10分或PSA≥40ng/mL）或既往接受过根治性手术或放疗且目前复发且具有高危特征（PSA>4 ng/mL且倍增时间<6个月、PSA水平>20ng/mL、淋巴结或转移性复发）的患者。

患者被随机分配接受醋酸阿比特龙（每日1000mg）加泼尼松龙（5mg）加ADT组或仅ADT组；52%的患者患有转移性疾病，20%患有淋巴结阳性或淋巴结不确定的非转移性疾病，28%患有淋巴结阴性、非转移性疾病；95%为新诊断疾病。在亚组分析中，观察到阿比特龙组的患者OS获益（风险比[HR] 0.61，95%CI 0.49–0.75），但在非转移性高危患者中未观察到OS获益（HR 0.75，95%CI 0.48–1.18）。

未报告肿瘤体积负荷的影响。对上述STAMPEDE研究中759例可评估的骨转移患者进行了一项计划外的事后分析，该试验采用CHAARTED高/低容量标准或LATITUDE高/低风险标准进行重新分类。对于mCNPC患者，无论风险分层为高风险还是低风险，亦或肿瘤容量高低，在ADT基础上加用醋酸阿比特龙及泼尼松均可带来OS获益。

根据CHAARTED标准，低容量风险比（HR）为0.66（95%CI 0.44~0.98），高容量HR为0.54（95%CI 0.41~0.70）；根据LATITUDE标准，低风险HR为0.64（95%CI 0.42~0.97），高风险HR为0.60（95%CI 0.46~0.78）。尽管这些结果颇具吸引力，但回顾风险和肿瘤容量重新分类的本质上存在重大局限，因此这些结果仅能被视为可进行假设。

无论肿瘤体积大小，恩杂鲁胺（160mg/天）均可作为mCNPC/mCSPC的治疗选择（证据等级1，强烈推荐）。